Hoy vamos a referirnos a un tema, en principio poco primario, pero en el que queremos centrarnos por dos razones: en primer lugar, aunque la doble antiagregación en el síndrome coronario agudo (SCA) es cosa de cardiólogos los pacientes, antes que después, recalan en los centros de salud y, en segundo, por lo que está pasando con la prescripción de los nuevos antiagregantes plaquetarios (de momento, prasugrel y ticagrelor, a la espera de la comercialización del cangrelor) que fueron recibidos por muchos como un significativo avance respecto a un correoso competidor, clopidogrel, cuya piel fue vendida antes de darle caza.

En este contexto, el BMJ ha publicado un editorial, que Mercè Monfar ha traducido para todos nosotros, en el que se hace una magnífica revisión de la evidencia que hay actualmente sobre prasugrel y ticagrelor. Todo un ejercicio de contextualización que pone a las claras la amplia gama de grises que son propias de la promoción del uso adecuado de los medicamentos. Así que, aunque el SCA no sea nuestro tema, te invitamos a reflexionar sobre un asunto que afecta a pacientes que sí lo son y a otros temas que, de rebote, también forman parte del proceloso mundo de los tratamientos farmacológicos…

«La doble antiagregación plaquetaria con ácido acetilsalicílico y un inhibidor del receptor purinérgico plaquetario P2Y12 ha sido durante mucho tiempo el tratamiento habitual para pacientes con SCA. Aunque el clopidogrel es el inhibidor de P2Y12 de uso más frecuente, su utilidad se ha cuestionado, en tanto que el 25-30 % de los pacientes no alcanza un 25 % de inhibición de la actividad plaquetaria. Además, el inicio de su efecto (4-6 horas, incluso después de una dosis de carga) y su desaparición (5-7 días, el tiempo de vida de las plaquetas) son relativamente lentos. Esta desaparición lenta se debe a su unión irreversible con el receptor P2Y12 y puede adquirir importancia en pacientes con complicaciones hemorrágicas o en los que requieran una intervención quirúrgica urgente. El inicio de acción lento es una desventaja en pacientes con SCA, debido a la posibilidad de propagación del trombo en el intervalo hasta que se produce la inhibición del receptor P2Y12.

Los antagonistas de P2Y12 más recientes, el prasugrel y el ticagrelor, tienen características farmacocinéticas y farmacodinámicas más predecibles que el clopidogrel; además, ambos son sensiblemente más rápidos en su inicio de acción, y el ticagrelor tiene una desaparición del efecto mucho más rápida que el clopidogrel. En consecuencia, muchos cardiólogos emplean estos dos agentes más que el clopidogrel, lo cual se refleja en algunas directrices –pero no en todas– para el tratamiento del SCA.

Sin embargo, la superioridad clínica percibida del prasugrel y el ticagrelor en el SCA se fundamenta en datos limitados, ya que solo un ensayo para cada fármaco ha demostrado resultados clínicos superiores en comparación con el clopidogrel. Además, ambos ensayos plantean varias cuestiones fundamentales que aún se han de abordar.

El ensayo Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimising Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction (TRITON-TIMI) 38 mostró resultados cardiovasculares superiores para el prasugrel en comparación con el clopidogrel, administrados además del cuidado habitual, en 13.608 pacientes con SCA que tenían programada una intervención coronaria percutánea. Sin embargo, el grupo del prasugrel presentó más complicaciones hemorrágicas de carácter grave (incluidas las mortales) y no hubo diferencia en la mortalidad cardiovascular o por cualquier causa. El prasugrel no fue superior al clopidogrel en pacientes de 75 años o más, ni en los que pesaban <60 kg, y obtuvo unos resultados peores en aquellos con antecedentes de ictus o accidente isquémico transitorio. En el ensayo Targeted Platelet Inhibition to Clarify the Optimal Strategy (TRILOGY)-ACS, con 9.326 pacientes con SCA tratados farmacológicamente, el prasugrel no arrojó mejores resultados que el clopidogrel. En el ensayo Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO), 18.624 pacientes con SCA a quienes se les había programado tratamiento quirúrgico o farmacológico, se asignaron aleatoriamente a recibir ticagrelor o clopidogrel, además del cuidado habitual. Se obtuvieron mejores resultados cardiovasculares y menor mortalidad por cualquier causa con el ticagrelor. Aunque entre los grupos no se halló una diferencia significativa en la tasa de hemorragias graves, el ticagrelor se asoció a una mayor tasa de este evento adverso no relacionadas con revascularización coronaria, incluidos más casos de hemorragia intracraneal mortal pero menos de hemorragia mortal de otros tipos.

Sin embargo, los resultados de los subgrupos en este ensayo son difíciles de interpretar. Los resultados para el ticagrelor y el clopidogrel no fueron distintos en los EE. UU., lo que acarreó una considerable demora antes de que la Food and Drug Administration autorizara el uso del ticagrelor en pacientes con SCA. Esta anomalía se atribuye ahora a que la dosis de ácido acetilsalicílico que se administra en los EE. UU. de forma concomitante es, en general, más alta que la que se utiliza en el resto del mundo, aunque no hay una explicación creíble de por qué una dosis más alta produciría un resultado distinto.

Un 14 % de los pacientes que recibieron ticagrelor presentaron disnea y un tercio de los mismos no mejoraron con el tiempo. Este síntoma conllevó un índice de abandono del ticagrelor nueve veces superior al del clopidogrel. La alta incidencia de disnea y el abandono resultante del ticagrelor se confirmaron en el estudio Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin (PEGASUS)-TIMI 54, que comparó el ticagrelor con placebo en pacientes que consumían ácido acetilsalicílico y que habían tenido un infarto de miocardio entre uno y tres años antes.

Aunque el ticagrelor resultó tener un efecto favorable sobre la muerte súbita y las arritmias ventriculares en el PLATO, se asoció con más arritmias auriculares y pausas ventriculares que el clopidogrel. Un ensayo previo –Dose Confirmation Study Assessing Antiplatelet Effects of AZD6140 Versus Clopidogrel in Non-ST Segment Elevation Myocardial Infarction (DISPERSE)-2– también mostró más pausas ventriculares con ticagrelor que con clopidogrel; por lo tanto, puede no ser adecuado para pacientes con riesgo de bradicardia. En pacientes con antecedentes previos de hepatopatía, la mortalidad fue más de tres veces más alta con ticagrelor que con clopidogrel, y el ticagrelor se asoció con más hemorragias graves. Los pacientes con una velocidad de filtración glomerular (VFG) estimada <30 ml/min/1,73 m2 presentaron un riesgo más elevado de complicaciones hemorrágicas graves, muerte e insuficiencia hepática que los que tenían una VFG estimada ≥30 ml/min/1,73 m2; el riesgo máximo fue para aquellos con VFG estimada <15 ml/min/1,73 m2. Así pues, en unos cuantos subgrupos ocultos en la población PLATO, el ticagrelor puede causar más daño que el clopidogrel.

Está claro que no hay un inhibidor de P2Y12 de «talla única»: algunos pacientes se pueden beneficiar de los fármacos más recientes mientras que otros puede que no obtengan ningún beneficio y otros, incluso, pueden sufrir un daño neto. Necesitamos más ensayos para evaluar los asuntos planteados y orientar mejor la práctica clínica acerca de qué fármaco es el mejor para qué paciente. Por último, aunque la corta duración del efecto del ticagrelor pueda percibirse como una ventaja, puede ser una desventaja si el paciente tiene una mala la adherencia al tratamiento; este aspecto también requiere su evaluación en poblaciones de pacientes en el mundo real.»

Colofón: a menudo sucede que la comercialización de un fármaco, máxime si está llamado a ser -al menos sobre el papel- un blockbuster, va acompañada de la difusión de los ensayos clínicos con los que las autoridades sanitarias le dieron el plácet. Éste es el peaje que la industria farmacéutica tiene que pagar por el hecho de que la MBE haya hecho posible la existencia de una notable masa crítica entre los profesionales sanitarios que exigen -exigimos- que la seguridad y eficacia de los nuevos medicamentos tenga una sólida base evidencial. A ser posible, comparada. Y, por supuesto, con toda la transparencia posible.

En el caso que nos ocupa, prasugrel y ticagrelor fueron concebidos para deglutir, con la inestimable ayuda de una poderosa maquinaria promocional, el mercado del clopidogrel, fármaco con evidentes limitaciones que ha permitido a la farmacogenética desplegar todo su potencial. Pero el tiempo pasa y, como pone de manifiesto Albert Ferro en su texto, esto no va a ser, como muchos deseaban, pan comido. De hecho, hay cuestiones que afectan tanto a la eficacia y seguridad de prasugrel y ticagrelor que hacen recomendable no generalizar su uso y tener en cuenta las características de cada paciente.

Una vez más, nos topamos con la individualización, palabra de moda fruto de un mercado farmacéutico cuajado de opciones similares en las que las diferencias -aunque le pese a las cuentas de resultados de las grandes corporaciones- son, si es que las hay y si es que son favorables, minúsculas. El diablo, ahora más que nunca, está en los detalles. Razón de sobra para no echar el carro de la prescripción por delante de los bueyes de la evidencia…