Terminamos la semana -y un mes de julio particularmente largo y caluroso- con la traducción que Mercè Monfar ha hecho para todos nosotros de un interesantísimo editorial del BMJ firmado por tres pesos pesados de la revista: Parish, Bloom y Godlee titulado Statins for people at low risk en el que se desgranan los aspectos más interesantes de la intensa batalla que están librando muchos investigadores para acceder a todos los datos de seguridad obtenidos en los ensayos clínicos con estatinas.

El asunto no es baladí y del resultado de esta cruenta (en términos dialécticos, claro) batalla dependerá la suerte de la investigación biomédica en los próximos años y, como no, de la Medicina Basada en la Evidencia, algo que nos incumbe en nuestra triple faceta de ciudadanos, pacientes y profesionales de la salud. Pero no nos adelantemos al comentario y vamos a oír las razones de las 3 mosqueteras de nuestra revista favorita…

Las estatinas son los fármacos que se prescriben con más frecuencia en el Reino Unido y están entre las más prescritos a nivel mundial. Aunque su uso en personas con alto riesgo de ictus y cardiopatía no se discute, las recientes recomendaciones de tratar a muchas más personas con bajo riesgo han generado una enorme controversia. Lo que se debate más acaloradamente es la naturaleza y la frecuencia de los efectos secundarios de las estatinas y si lo que posiblemente son pequeñas ganancias en la esperanza de vida compensan el riesgo.

En agosto de 2014, un panel de expertos convocado por el BMJ pidió que los datos anonimizados de los pacientes de los ensayos de estatinas se dispusieran para su revisión crítica independiente. Nuestras indagaciones posteriores, bajo la guía de un grupo consultivo de expertos, han revelado lo preocupante que resulta que estos datos permanezcan ocultos.

En respuesta a una carta del BMJ, Rory Collins y sus colegas de la colaboración Cholesterol Treatment Trialists (CTT) de Oxford confirmaron que, hasta el momento, sus meta-análisis se han limitado a evaluar los datos a nivel de paciente en mortalidad por causa específica, episodios vasculares graves, y cánceres en lugares/tipos específicos. No han analizado datos sobre otros acontecimientos adversos, en tanto que no eran parte del acuerdo original de la CTT. Collins y colaboradores explicaron, sin embargo, que los investigadores de los ensayos clínicos de la CTT acordaron en 2013 agrupar y analizar los datos sobre todos los acontecimientos adversos. Este esfuerzo “no sería trivial”, dijeron, debido a la probable heterogeneidad y complejidad de los datos.

También escribimos a los investigadores principales de 32 grandes ensayos de estatinas, 27 de los cuales estaban incluidos en el análisis de la CTT. A pesar de los correos de seguimiento y las llamadas telefónicas, solo siete han respondido. En el lado positivo, todos dijeron que estaban potencialmente dispuestos a compartir sus datos con otros investigadores. Los miembros de nuestro grupo consultivo de expertos  se están poniendo en contacto con los autores de 183 ensayos de estatinas, con la finalidad de caracterizar los resultados adversos a partir de la información publicada y de la no publicada.

En cuanto a contar con un grupo independiente para analizar los datos disponibles, el grupo de revisión de estatinas de la Cochrane parecía un candidato obvio. Sin embargo, su breve réplica a nuestra consulta no fue alentadora. Su revisión de 2013, en base a la cual las nuevas recomendaciones extendieron las estatinas a las personas de bajo riesgo, se basó en el resumen de los datos de la CTT. Reconocían que los acontecimientos adversos estaban mal caracterizados en los ensayos pero, de manera decepcionante, el grupo no ha mostrado ningún deseo de conseguir los datos de los pacientes para su actualización de 2015.

Según lo prometido, publicamos toda la correspondencia relativa a este asunto en thebmj.com (www.bmj.com/campaign/statins-open-data). Un periódico británico siguió la historia y, en respuesta a las preguntas de los medios, Collins anunció un paso más hacia la transparencia: dijo que, una vez los datos relativos a los acontecimientos adversos estuvieran compilados y analizados, la CTT pondría los datos tabulados a disposición de otros.

Este es un paso en la dirección adecuada, pero se queda muy corto en relación a las ideas actuales sobre intercambio de datos, uno de cuyos objetivos principales es la verificación independiente. Por muy innovadora que haya sido la iniciativa CTT, sus miembros no se pueden considerar independientes porque son los los investigadores de los ensayos clínicos. Como ha dicho Harlan Krumholz, “Desgraciadamente, lo que sucede cada día en la investigación médica es como si unos cuantos astrónomos con acceso al telescopio más poderoso nos interpretaran lo que vieran sin dejarnos mirar a nosotros”.

En resumen, aunque se ha compartido y metanalizado una buena cantidad de datos de pacientes entre y por los miembros de la CTT, aquéllos que deben elaborar directrices en todo el mundo aún no han tenido acceso a análisis de terceros, independientes de los investigadores de estatinas de la CTT. Concretamente, no han tenido acceso a análisis independientes de los datos sobre acontecimientos adversos; estos, por lo que sabemos, en la actualidad siguen siendo patrimonio exclusivo de cada uno de los investigadores de los ensayos y a las compañías farmacéuticas patrocinadoras.

La Chief Medical Officer de Inglaterra ha pedido a la Academy of Medical Sciences británica una revisión sobre cómo debe formarse la sociedad una opinión sobre la seguridad y la eficacia de los fármacos”, poniendo las estatinas como ejemplo. Esta intervención es bienvenida pero las conclusiones sobre las estatinas solo serán creíbles si se basan en una revisión independiente de los datos de los pacientes. La siguiente gran pregunta es: ¿cómo de buenos serán los datos sobre los acontecimientos adversos? Incluso con transparencia total, puede que nunca se entiendan adecuadamente los riesgos atribuibles a las estatinas, simplemente porque los ensayos no se diseñaron específicamente para medirlos.

Collins y otros continúan siendo muy críticos con el BMJ. Sus preocupaciones sobre la gestión por parte de la revista de dos publicaciones que malinterpretaban los datos de las tasas de acontecimientos adversos de las estatinas se detallan en una queja al Committee on Publication Ethics (COPE), a la cual hemos respondido. Cuando el COPE llegue a una conclusión, la publicaremos por entero.

El BMJ reconoce que se cometieron errores y ha tomado medidas para remediarlos (caja). Pero también tenemos razones para ser críticos con Collins y la CTT. Si Collins se hubiera dignado a hacer públicas sus preocupaciones iniciales a través de los bien establecidos canales de la revista, creemos que gran parte del furor mediático posterior y de la preocupación del público se habría evitado. Y si la CTT hubiera hecho más para facilitar el escrutinio de los datos por grupos independientes, el debate acerca de los efectos beneficiosos y los daños en grupos de bajo riesgo estaría ahora más cerca de resolverse.

Sin embargo, no es demasiado tarde. Una llamada de Collins a sus colegas investigadores pidiéndoles que pongan sus datos a disposición de otros investigadores fuera de la CTT podría dar un vuelco a la situación. El proyecto Yale University Open Data Access (YODA) está preparado para facilitar un reanálisis independiente. O bien se podría formar un nuevo grupo de revisión Cochrane para llevarlo a cabo. En cualquier caso, esto requeriría financiación.

Como en la historia del oseltamivir, la saga de las estatinas nos fuerza a afrontar los profundos defectos de nuestro actual sistema de evaluación de los medicamentos y guía de las decisiones clínicas. En concreto, ¿cómo puede estar bien recomendar el tratamiento masivo de personas sanas sin una revisión independiente de los datos de los pacientes, sobre todo los referidos a los acontecimientos adversos? Gracias a Alltrials, la Agencia Europea de Medicamentos y el Institute of Medicine estadounidense, están surgiendo soluciones, pero tenemos un largo camino por delante. Los investigadores de los ensayos clínicos de las estatinas tienen una influencia potencial enorme, y pueden escoger. Pueden liderar la transparencia o pueden ser arrastrados a la luz por la fuerza.

Comentario: reconocemos que la longitud del post de hoy bate registros, pero la ocasión lo merece porque, como dijimos en la entradilla, este tema está en el core de la evaluación de medicamentos y la elaboración de recomendaciones de uso adecuado de los mismos. Resumimos nuestro posicionamiento al respecto en los siguientes puntos:

1.- Si una evaluación no dispone de todos los datos de seguridad y eficacia, estará sesgada y las recomendaciones de uso adecuado pueden resultar, paradójicamente, perjudicales para los pacientes (en unas ocasiones) o para los servicios de salud y la Sociedad en su conjunto, en otras.

2.- En ocasiones anteriores, en este blog hemos compartido las desastrosas consecuencias de ocultar información a la Comunidad Científica: el caso de la reboxetina o el de las mismísmas revisiones de la Cochrane, son dos buenos ejemplos.

3.- Otro ejemplo palmatorio es el del uso de las estatinas en pacientes de bajo riesgo, asunto en cuya última guía el NICE asumió las conclusiones de la revisión Cochrane de 2014 que, a su vez, fusiló las del CTT.

4.- En este caso lo que trata de dilucidarse es si, en personas sanas de bajo riesgo, el coeficiente beneficio/daño es, o no, favorable, para tratar a aquéllas y sólo aquéllas que obtendrían más beneficio que daño de unos tratamientos, que no son inocuos ni gratuitos, antes de generalizar su uso en la población mundial.

5.- El documento del NICE levantó un gran revuelo y por primera vez en el Reino Unido una guía de esta institución ha sido abiertamente cuestionada y puesta en cuarentena por muchos profesionales de atención primaria.

6.- Como se deduce del editorial, los ensayos clínicos han estado tradicionalmente escorados hacia la eficacia antes que la seguridad. En consecuencia, el perfil de seguridad de los medicamentos cuando se comercializan es incompleto. Y de estos polvos, los lodos que en muchas (demasiadas) ocasiones, nos han llegado a las corvas.

7.- La situación anterior se agrava si, además, los datos de seguridad que emanan de los ensayos clínicos son ocultados, parcial o totalmente, al escrutinio de la Comunidad Científica. Ello ha motivado que parte de ésta se rebele a través de la iniciativa AllTrials cuyo logotipo encontrarás a la derecha de esta lectura.

8.- Uno de los bastiones de AllTrials es el BMJ, revista que ha hecho de la transparencia en la investigación biomédica una de sus banderas, en lucha abierta con la Big Pharma y sus investigadores quienes, hasta ahora, han ido escurriendo el bulto a la hora de compartir la información.

9.- En el post anterior, vimos una industria farmacéutica colaboradora y amigable dispuesta a poner su dinero y sus profesionales para formarnos y ayudarnos en la promoción del uso adecuado de los medicamentos. Seguramente de forma desinteresada. O no, porque somos muy mal pensados. Pero habría que preguntar a esa misma industria qué piensa de este peligroso embrollo, máxime cuando la inmensa mayoría de los estudios en cuestión han sido patrocinados por ella, con todo lo que eso supone.

10.- Por último, habría que pedir a (todos) nuestros gobiernos que se posicionen en este asunto y exijan que la transparencia, por fin, sea la norma y no la excepción en la investigación de medicamentos (no lo olvidemos) con humanos.

Terminamos por hoy con la duda de si habremos sido capaces de transmitirte la importancia de esta batalla. Las estatinas son sólo el ejemplo más ruidoso, pero hay tantos como fármacos comercializados. Esperemos que la transparencia, palabro tan de moda, gane la partida. En caso contrario, evaluaremos los medicamentos con un solo ojo. Tal vez de oídas. A partir de ahí, las recomendaciones serán el producto de juntar un montón de basura haciendo imposible promocionar un uso adecuado de los medicamentos en base a la mejor evidencia disponible.

En definitiva, la MBE será achatarrada por los mismos que pretenden formarnos y revisar la idoneidad de los tratamientos de nuestros pacientes. Si todo esto te parece exagerado, puedes leer este artículo y comprobar cómo se mueve el Mundo bajo tus pies…