(Therapeutics Letter) Tocata y fuga de los fármacos para la vejiga hiperactiva

agua-entre-las-manosHoy vamos a repasar los fármacos para el síndrome de vejiga hiperactiva de la mano de Therapeutics Initiative, la vieja fuente de información farmacoterapéutica canadiense de la que emana Therapeutics letter, publicación que  en su último número ha hecho un barrido sobre la evidencia que respalda la seguridad y eficacia de estos medicamentos. Como afirma la introducción, dos boletines anteriores concluyeron que los fármacos anticolinérgicos (oxibutinina, tolterodina, solifenacina y trospio) muestran un beneficio sintomático limitado a corto plazo (NNT=7) y un riesgo importante de efectos adversos (NNH=5). En esta ocasión, el objetivo ha sido comparar las opciones terapéuticas existentes, incluyendo a mirabegrón, e integrar los interesantes resultados de los últimos estudios que asocian este tipo de fármacos con un impacto negativo sobre la función cognitiva. Así que, sin más dilación, nos sumergimos en su breve -pero denso- contenido…

Introducción: el síndrome de vejiga hiperactiva se refirere a los síntomas de urgencia urinaria -con o sin incontinencia- o a un aumento de la frecuencia de la micción nocturna. Esta definición, estandarizada en 2002, trasladó el énfasis de la incontinencia a la urgencia, ampliando la base poblacional del tratamiento farmacológico. Un estudio independiente realizado en Finlandia (n=3.727; edad 18-79 años) determinó una prevalencia estandarizada por la edad de la vejiga hiperactiva del 9,3% en mujeres y el 6,5% en varones.

Los objetivos del tratamiento son reducir los síntomas de inquietud y mejorar la calidad de vida. La disminución de la incontinencia es un factor clave que puede afectar la calidad de vida más que la urgencia o la frecuencia. Además, en primer lugar se deben utilizar los tratamientos no farmacológicos, ya que los pacientes pueden beneficiarse de una modificación de hábitos de vida o del entrenamiento de la vejiga.

Los fármacos anticolinérgicos bloquean de forma competitiva los receptores colinérgicos. Ninguno es totalmente selectivo para los de la vejiga y son distribuidos por todo el organismo. Por esta razón, producen efectos adversos que son dosis-dependientes. Se formulan en presentaciones de liberación inmediata, de acción corta y de liberación modificada, de acción larga.

Revisión sistemática de los anticolinérgicos: realizamos una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados con fármacos anticolinérgicos en vejiga hiperactiva, utilizando la metodología de la Cochrane. Para investigar los efectos adversos poco frecuentes, incluidos los efectos sobre la función cognitiva en ancianos, también se revisaron los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes sin vejiga hiperactiva y estudios no aleatorizados. Se jerarquizaron las variables de resultado en función de su relevancia para el paciente: mortalidad, efectos adversos graves -incluyendo el deterioro cognitivo- retención urinaria, calidad de vida, mejora referida por el paciente, retirada por los efectos adversos, incontinencia de urgencia, nicturia y efectos anticolinérgicos como sequedad de boca, estreñimiento o visión borrosa.

♦ Resultados: se identificaron dos revisiones sistemáticas recientes y 35 ensayos clínicos, con un comparador activo, en pacientes con vejiga hiperactiva, la mayoría de ≤12 semanas de duración. La mayoría (22) compararon oxibutinina de liberación inmediata con otras formulaciones de oxibutinina, tolterodina, solifenacina o trospio. Las diferencias de eficacia fueron pequeñas y de dudosa relevancia clínica. Por ejemplo, la calidad de vida no difirió o las diferencias estuvieron por debajo del umbral de la relevancia clínica y los episodios de incontinencia no difirieron o lo hicieron en 0,2-0,6 episodios/día. Las diferencias en términos farmacocinéticos, metabólicos, en interacciones farmacológicas, selectividad por los receptores vesicales y facilidad para cruzar la barrera hematoencefálica no se tradujeron en diferencias clínicamente significativas.

La información de seguridad fue a menudo inadecuada, no teniendo los ensayos potencia estadística suficiente para detectar efectos adversos graves. En general, las formulaciones de liberación modificada produjeron menos sequedad de boca que las de liberación inmediata, siendo oxibutinina de liberación inmediata la que presentó mayores tasas de esta reacción adversa. No obstante, muchos estudios utilizaron dosis mayores de oxibutinina de liberación inmediata que de los comparadores.

Los ensayos compartieron muchas deficiencias metodológicas, incluyendo la comparación de dosis no equivalentes, una valoración insuficiente de los daños, la publicación selectiva de resultados, una información deficiente y sesgo de publicación.

¿Son mejores los fármacos más recientes? 

♦ Fesoterodina: es un profármaco de tolterodina, metabolito activo en la que se transforma tras su absorción. Tres ensayos clínicos compararon fesoterodina y tolterodina de liberación modificada. En uno, fesoterodina (4 mg/día) y tolterodina de liberación modificada (4 mg/día) no difirieron. En los 3 ensayos que compararon fesoterodina (8 mg/día) con tolterodina de liberación modificada (4 mg/día) un 7% más de pacientes tratados con aquélla mejoraron o “curaron” en un registro de su actividad miccional de 3 días. Los pacientes experimentaron ∼1 episodio de incontinencia de urgencia menos en 4 días, 1 episodio de urgencia menos en 3 días y 1 episodio de nicturia menos en 11 días. Estas modestas diferencias no contrarreataron el incremento de los daños: un 10% más de pacientes tratados con fesoterodina sufrieron efectos adversos, un 2% más abandonaron el tratamiento debido a éstos y un 1% más sufrió efectos adversos graves. Esto es coherente con el mayor efecto anticolinérgico de fesoteridna 8 mg/día vs tolterodina de liberación modificada 4 mg/día (dosis que no son equivalentes).

♦ Oxibutinina tópica: las formulaciones tópicas de oxibutinina evitan el metabolismo de primer paso en el intestino e hígado, reduciendo los picos de concentración plasmática de oxibutinina y su metabolito activo, que se asocia con la sequedad de boca. Sin embargo, no hay ensayos comparativos con esta formulación. Como otras formulaciones transdérmicas, los efectos adversos incluyen reacciones en el sitio de administración.

♦ Mirabegrón: es un agonista relativamente selectivo de los receptores β3 adrenérgicos. Incrementa de forma dependiente la presión sanguínea, la frecuencia cardíaca y prolongan el intervalo QT con dosis superiores a los 25 mg/día (la ficha técnica recomienda 50 mg/día). Su efectividad vs placebo es similar a la de los fármacos anticolinérgicos. 5 ensayos clínicos comparando mirabegrón (generalmente, 50 mg/día) son solifenacina o tolterodina de liberación modificada no demostraron diferencias significativas. En un ensayo clínico, tolterodina de liberación modificada redujo la incontinencia algo más que mirabegrón. En otro, éste no pudo demostrar no inferioridad frente a solifenacina.

La tasa de efectos adversos graves, efectos adversos totales y abandonos por efectos adversos fueron similares con mirabegrón, tolterodina o solifenacina. Aquél produce menos sequedad de boca, pero no menos efectos adversos totales.

Fármacos anticolinérgicos y función cognitiva: la mayoría de los ensayos clínicos comparativos no evaluaron la función cognitiva y no tuvieron potencia estadística suficiente para detectar efectos adversos cognitivos graves y poco frecuentes.

15 ensayos clínicos evaluaron los efectos cognitivos, principalmente en voluntarios sanos y/o frente a placebo. Ninguno detectó diferencias entre uno u otro fármaco.  Y ninguno evaluó la función cognitiva con el uso crónico de los anticolinérgicos.

Un estudio de cohortes recientemente publicado realizado en personas >65 años (n=3.434; seguimiento medio de 7,8 años) evaluó el riesgo de demencia tras una exposición prolongada a fármacos anticolinérgicos (el 10% para la vejiga hiperactiva). Una exposición equivalente a 5 mg/día de oxibutinina durante >3 años se asoció a un aumento del riesgo de demencia en comparación con la no exposición (HR: 1,54; IC95% 1,21-1,96). Estos resultados están en la línea de los arrojados por dos estudios de cohortes y una reciente revisión sistemática.

Comentario: tras leer este artículo (no se puede decir más, en menos) nos queda la sensación de que estos fármacos, dirigidos a tratar síndromes que no ponen el riesgo la vida del paciente -aunque pueden perjudicar notablemente su calidad de vida- son fármacos de segunda división, con un expediente científico propio de fármacos de segunda división. Sólo así se explica la pobreza de los ensayos clínicos comparativos publicados en los que abundan, según los revisores, las deficiencias metodológicas y toda clase de añagazas -recopiladas magistralmente en su día por Richard Smith en este artículo– para demostrar, en definitiva, una eficacia a corto plazo limitada y juntar una montaña de evidencias incapaces de convencernos de que los beneficios superan a largo plazo los daños, o determinar si alguno de los anticolinérgicos es mejor que los demás.

Todo ello en un mercado, no lo olvidemos, cada vez más suculento, al que mirabegrón ha llegado con poco que ofrecer en términos de eficacia y dudas razonables en torno a los riesgos cardiovasculares asociados a su uso. No en vano, el plan de riesgos de la Agencia Europea de Medicamentos identifica dos riesgos importantes (el incremento de la frecuencia cardíaca y taquicardia; y, reacciones de hipersensibilidad) y señala otros 5 potencialmente importantes.

Se atribuye al historiador Apiano la frase que dice que la imprudencia suele preceder a la calamidad. Para no volver a tropezar en la montaña del uso inadecuado de los medicamentos, más nos valdría no perder de vista este aserto, por lo que recomendamos a los clínicos no generalizar el uso de estos fármacos -menos aún de forma crónica- primar el abordaje no farmacológico y no olvidar que el lobo del impacto sobre la función cognitiva en ancianos, que se esconde tras los fármacos anticolinérgicos, ya ha asomado las orejitas…

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