Vamos a aprovechar el post de hoy para colar, de rondón, dos fuentes que para nosotros tienen gran relevancia. La primera de ellas es Evidence Based Medicine publicación secundaria del grupo BMJ que filtra, evalúa, resume y comenta los mejores artículos de una amplia colección de revistas biomédicas, ahorrando tiempo y riesgos a los lectores más ocupados o con menos habilidades de lectura crítica. Uno de esos artículos se refiere a un estudio observacional que tuvo como objetivo comparar dabigatrán vs warfarina, en pacientes con FA que tomaban aquél por primera vez o procedían del cambio de la cumarina, en la prevención secundaria del ictus. Los autores concluyen que los pacientes con historial de ACV/AIT que tomaban cumarinas y se cambiaron a dabigatrán sufrieron un incremento de la tasa de ACV en comparación con los pacientes que continuaron tomando warfarina, lo que lleva al comentarista de EBM a hacer una llamada a la prudencia con los cambios innecesarios de un anticoagulante a otro. Aunque reconoce que la opción de tratar con dabigatrán en este tipo de pacientes es una opción muy atractiva para los clínicos, la evidencia debe hacernos reflexionar sobre cómo las cosas no son tan simples como nos gustaría, aunque hacen falta ensayos clínicos que confirmen o refuten la poderosa hipótesis que este estudio observacional ha puesto en pie.

La segunda fuente es NPS Medicinewise que tiene un apartado específico para profesionales de la salud y otro para pacientes. Ambos son recomendables, pero ha sido en el primero donde hemos leído un artículo que se hace una pregunta interesante: ¿Antidiabéticos para adelgazar? y rastrea la evidencia que respalda la seguridad y eficacia de liraglutida en una indicación que ha sido autorizada recientemente por la FDA. Esto es lo que dicen…

Liraglutida (Victoza, Novo-Nordisk) fue autorizada a finales de 2014 por la FDA, en combinación con una dieta hipocalórica y actividad física, para el control del peso en personas no diabéticas obesas (IMC >30) o con sobrepeso (IMC >27) siendo la primera vez que se autoriza un antidiabético en esta indicación, mientras que la Agencia Europea de Medicamentos también está estudiando hacer lo propio en Europa.

Ensayos clínicos de 1-2 años de duración han demostrado que liraglutida aumenta la pérdida de peso y mejora su control en personas no diabéticas. No obstante, existen dudas sobre los efectos adversos y  los riesgos para la salud existentes, planteándose cuestiones relacionadas con las limitaciones del diseño de los estudios y la falta de seguimiento de aspectos relacionados con la seguridad y la eficacia más allá de los 2 años. En esta indicación, no lo olvidemos, son especialmente relevantes dichos datos, máxime teniendo en cuenta que la dosis habitualmente recomendada es mayor que la utilizada para el control glucémico.

Control del peso ¿nueva indicación para liraglutida? Liraglutida, un agonista GLP-1, estimula la secreción de insulina de forma independiente a la glucemia, reduce la secreción de glucagón, disminuye el apetito, reduce la ingesta de energía y retrasa el vaciado gástrico. Como otros antidiabéticos, se asocia a una modesta disminución del peso (2,3-2,4 kg a las 52 semanas) cuando se administra a las dosis autorizadas para el control glucémico (1,2/1,8 mg según la ficha técnica).

Con más de un 60% de los australianos adultos calificados como obesos o con sobrepeso y más de dos tercios de los norteamericanos, lo que en su momento se vio como un efecto adverso favorable es ahora centro de atención, confiriendo a liraglutida y otros antidiabéticos un nuevo objetivo. Aunque las intervenciones farmacológicas pueden ser útiles en este tipo de pacientes, el incremento del riesgo de reacciones adversas hace que surjan preguntas sobre los beneficios y daños de esta estrategia.

La evidencia Un ensayo clínico aleatorizado en fase II (n=564) con adultos obesos (IMC 30-40 kg/m2) mostró que la administración subcutánea de liraglutida (3,0 mg/día) junto con una dieta hipocalórica y la práctica regular de ejercicio consiguió una pérdida de peso media a las 20 semanas que fue de más del doble que la lograda con un placebo (7,2 kg y 2,8 kg, respectivamente) y mayor que la del grupo control que tomó orlistat (4,1 kg). Además, el 76% de los pacientes tratados con liraglutida consiguieron una pérdida de peso ≥5%, suficiente para reducir el riesgo cardiovascular, en comparación con el 30% con placebo y el 46% con orlistat.

Una extensión del estudio mostró que la pérdida de peso se mantenía hasta 2 años continuando el tratamiento con liraglutida. Ésta se produjo inicialmente a expensas de la grasa visceral antes que de tejido muscular, de forma similar a como ocurrió con el placebo y el orlistat.

Para determinar la eficacia del tratamiento en el control del peso, se realizó un ensayo clínico en fase III (n=422) en personas no diabéticas obesas o con sobrepeso. Tras lograr una disminución del peso ≥5% modificando sólo los hábitos de vida durante un período inicial de 4-12 semanas, los participantes fueron asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento con liraglutida (3,0 mg/día) o placebo durante 56 semanas. La mayoría de los pacientes tratados con el fármaco activo (81,4%) mantuvieron la pérdida de peso dicho período, frente al 48,9% de los tratados con placebo (OR estimada 4,8; p <0,0001).

Pérdida de peso asociada a una mejora de los factores de riesgo cardiovascular La pérdida de peso observada en las personas tratadas con liraglutida se asoció a una reducción de la incidencia de síndrome metabólico, prevalencia de prediabetes, de la presión sanguínea, cLDL y triglicéridos. No obstante, los valores iniciales se obtuvieron sólo en el momento de la aleatorización, en vez de en el cribado, por lo que los cambios asociados a la pérdida de peso durante las 2 semanas que los participantes fueron sometidos a dieta y ejercicio no se tuvieron en cuenta.

En el estudio en fase III, aunque se consiguió una mejora relevante en los factores de riesgo cardiovascular durante la pérdida de peso que tuvo lugar con la modificación de hábitos de vida en las 4-12 semanas iniciales, el inicio del tratamiento con liraglutida se asoció con una mejora adicional mínima del perímetro abdominal, la glucemia en ayunas, la presión sistólica y la PCR de alta sensibilidad.

La otra cara de liraglutida. Efectos adversos y precauciones Los efectos adversos más frecuentes de liraglutida fueron síntomas gastrointestinales -más habituales en los que recibieron dosis altas (3,0 mg/día) vs bajas (1,2-1,8 mg/día)- como náuseas, vómitos, estreñimiento y diarrea e incremento del ritmo cardíaco en reposo.

Se registraron efectos adversos poco frecuentes pero graves en los pacientes tratados con liraglutida 3,0 mg/día, como pancreatitis, insuficiencia renal, hipoglucemia e ideación suicida.

Se incluyó una advertencia de seguridad en la ficha técnica para la dosis de 3,0 mg/día por el riesgo potencial de carcinoma medular de tiroides y pancreatitis aguda. Se ha observado un incremento de incidencia de tumores de células C del tiroides en estudios con roedores. No se conoce en la actualidad la relevancia de estas observaciones en humanos. La pancreatitis aguda se observó más frecuentemente en personas tratadas con liraglutida que con placebo y es un riesgo asociado usualmente a los agonistas GLP-1.

Dudas sobre el control del peso a largo plazo Los estudios han demostrado que la recuperación del peso a los 2 años es frecuente en personas que logran reducirlo con la modificación de los hábitos de vida, aunque un meta-análisis ha revelado que esto no siempre es así.

El consejo mensual sobre hábitos de vida puede mejorar el mantenimiento del peso perdido y se ha sugerido que la farmacoterapia puede proporcionar otra forma de lograr mantenerlo. Sin embargo, sólo el estudio más reciente publicado ha proporcionado información de un período suficientemente largo (12 semanas) para analizar la recuperación del peso tras finalizar el tratamiento con liraglutida.

Es interesante ver que, aunque el tratamiento farmacológico se ha propuesto como una solución para la recuperación del peso perdido tras las intervenciones sobre los hábitos de vida, la mencionada recuperación también tiene lugar tras interrumpir el tratamiento con liraglutida. Esto siembra dudas sobre la necesidad, pertinencia y coste-efectividad del tratamiento farmacológico a largo plazo para mantener la pérdida de peso.

Lo próximo: antidiabéticos para el control del peso Otros antidiabéticos han demostrado una disminución significativa del peso, en comparación con placebo, en personas no diabéticas, como metformina, canagliflozina, exenatida y pramlintida. Dapagliflozina y empagliflozina también han demostrado que disminuyen el peso en diabéticos tipo 2, pero no en personas no diabéticas.

Comentario: la lectura de hoy nos ha dejado claras algunas cosas que queremos compartir contigo. Por un lado, se nos viene encima una oleada de nuevos fármacos para tratar la obesidad. Liraglutida es la avanzadilla del tsunami, siendo probable que cada laboratorio apueste por su molécula para comerse una porción de esta suculentísima tarta (no olvidemos que hablamos de una diana de más del 60% de la población general).

Esto plantea la duda a su vez la duda de si serán financiados en pacientes que, siendo o no diabéticos, tienen un elevado riesgo de enfermar (diabetes, enfermedades cardiovasculares, cáncer) y generar unos costes que son la parte del león de los presupuestos de los servicios de salud de los países desarrollados. Para muestra, el botón de lo que está ocurriendo en Estados Unidos.

Al margen de lo anterior, no tenemos claro que estos fármacos sean eficaces ni seguros a largo plazo (la evidencia actual es la que hemos visto) por lo que su venta sin receta podría generar más problemas. Tampoco creemos que sea apropiado lanzar a la opinión pública la idea de que un medicamento va a resolver el problema. Entre otras cosas, porque, así mismo, no creemos que sea cierto.

Ante esta situación y viendo cómo la modificación de hábitos de vida (modificación-de-hábitos-de-vida, no hacer dieta y/o ejercicio en abril, de cara al verano) es eficaz, segura y sus efectos se mantienen en el tiempo, nos preguntamos si nuestros ínclitos gobernantes van a subrayar la obesidad en sus agendas y elaborar un plan, de forma análoga a los existentes en otros países, que aborde el problema de Salud Pública que tenemos planteado en España y, por supuesto, en el resto de la Unión Europea.

Esta macrointervención a la que todos estamos invitados -no sólo los profesionales de la salud- también tendría, a nadie se le escapa, un elevado coste para las arcas públicas. Pero sin querer hacer a pirulas y actividades dirigidas a modificar nuestros hábitos de vida incompatibles, creemos que, visto lo visto, la farmacoterapia debe ocupar un lugar accesorio (y no central) en el abordaje de una situación que, a lo peor, se nos está yendo de las manos.