(N Eng J Med) Riesgo de muerte con tiotropio Respimat vs HandiHaler en pacientes con EPOC

Tarta-Minion-gloton-600x474Comenzamos el nuevo curso con la presentación en sociedad de El Rincón de Sísifo, que prometimos reflotar adaptado a los nuevos tiempos. Y éstos, superada la fase 1.0 o de tablón de anuncios, sugieren una presentación más ágil y visual de los contenidos que previamente hemos seleccionado para ti. Esperemos que esta nueva experiencia sea de tu agrado y, sobre todo, de provecho.

Hace casi un año nos hacíamos eco de un meta-análisis publicado en Thorax que cuestionaba seriamente la seguridad de la formulación de tiotropio nebulizado cuyo nombre artístico es Respimat. Y hace dos, comentamos otro, en esta ocasión del BMJ que contextualizaba los alarmantes resultados de un importante estudio. Releyendo ambos post para la ocasión -que ésta es la razón última de este blog- hemos comprobado, una vez más, que hay muchas ocasiones en que la evidencia es contradictoria o, directamente, poco concluyente en aspectos importantes como la seguridad de un fármaco que consumen diariamente millones de personas. Para aclarar las dudas existentes, se ha publicado en The New England Journal of Medicine un estudio cuyo objetivo ha sido comparar la seguridad de tiotropio Respimat y HandiHaler en pacientes con EPOC. Un megaensayo cuyas interesantes conclusiones y quisicosas te invitamos a descubrir…

Metodología: ensayo clínico aleatorizado (se describe el procedimiento de aleatorización) doble ciego (no se describe el enmascaramiento) en el que se reclutaron 17.135 pacientes con EPOC que se asignaron aleatoriamente a 3 grupos de tratamiento con tiotropio Respimat 2,5 μg/día (n=5.730) o 5 μg/día (n=5.711) y tiotropio HandiHaler 18 μg/día (n=5.694). Los pacientes fueron ≥40 años, fumadores, con un FEV1/FVC ≤70%. Se incluyeron los pacientes con una enfermedad cardiovascular, excepto los que habían sufrido un IAM en los 6 meses previos al estudio o habían sido ingresados por una ICC (NYHA III-IV) o una arritmia grave en los 12 meses anteriores al ensayo. La variable de resultado principal fue el riesgo de muerte por cualquier causa (no inferioridad, Respimat a ambas dosis vs HandiHaler) y de sufrir la primera exacerbación (superioridad de la dosis de 5 μg de Respimat vs HandiHaler). La mediana de seguimiento fue de 835 días.

Resultados: Respimat no fue inferior a HandiHaler en la variable muerte por cualquier causa (HR: 0,96; IC95% 0,84-1,09; HR: 1,00; IC95% 0,87-1,14 para las dosis de 5 μg y 2,5 μg, respectivamente) y no superior a HandiHaler respecto a las exacerbaciones (HR:0,98; IC95% 0,93-1,03 para la dosis de 5 μg). El número de abandonos y las causas de muerte en los 3 grupos de tratamiento fueron similares.

Conclusión de los autores: en pacientes con EPOC, tiotropio Respimat a una dosis de 5 o 2,5 μg tiene un perfil de seguridad y eficacia sobre las exacerbaciones similar al de tiotropio HandiHaler a dosis de 18 μg.

Fuente de financiación: Boehringer Ingelheim.

Comentario: de este estudio, denominado TIOSPIR hay muchas consideraciones que hacer. Yendo de lo general a lo particular, si leemos el editorial que comenta sus resultados, donde se glosan las peripecias sufridas por tiotropio en términos de seguridad desde su comercialización, podremos admirarnos de lo complejo que es llegar a conocer si un fármaco es seguro, máxime cuando los estudios que se publican se centran en la eficacia.

Nobleza obliga a felicitar a Boehringer Ingelheim por haber planteado este valiente estudio que aclara bastante las sombras existentes sobre la seguridad de tiotropio (pero ojo a los criterios de exclusión). Pero no nos dejemos llevar por el entusiasmo: en primer lugar, dejamos constancia que la ausencia de un grupo placebo es una limitación notable de sus conclusiones y en segundo, es más que posible que su implementación haya sido obligada por las circunstancias antes que por un impulso filantrópico: borrones en el expediente de seguridad (hablamos nada más y nada menos, que de mortalidad) y una competencia (aclidinio, glicopirronio) dispuesta a zamparse un buen trozo de esta suculenta tarta.

Con este estudio, el patrocinador salva los muebles de uno sus fármacos estrella frente a la competencia, el cual se reafirma como de elección cuando necesitemos utilizar un anticolinérgico en EPOC. No obstante lo cual, nos queda la duda de por qué hemos de pagar el doble por un Respimat que por un HandiHaler (ver comentarios). La pretendida innovación de tiotropio nebulizado queda en agua de borrajas si atendemos a los resultados del TIOSPIR. Pero claro, descubrir este pastel era el precio a pagar por conservar la tarta…

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8 comments

    1. Hola, Pilar:
      He comprobado la DDD de ambas formulaciones en las respectivas fichas técnicas y las presentaciones comercializadas en España en el BOT del CGCOF. Mañana comprobaré si he cometido un error -lo que no descarto porque no se pueden hacer 7 cosas a la vez- y si es así, corregiré el post.
      Un saludo y gracias por tu comentario.

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    2. Hola de nuevo, Pilar:
      Efectivamente, tienen el mismo precio y número de dosis (30). Al comprobarlo interpreté erróneamente que el envase de Respimat traía 30 dosis de 2,5 mcg y, como sabes, 2 puff son una dosis (5 mcg) cuando en realidad trae 30 dosis de 5 mcg. Post corregido. Gracias!!
      CARLOS

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  1. La falta de un grupo placebo no afecta al objetivo principal del estudio, que era comparar la seguridad del respimat con respecto al handihaler. Solo tendría importancia en caso de plantearse como objetivo la mortalidad respecto a placebo, que no era el objetivo del estudio. Esta circunstancia ya había sido estudiada para Handihaler en el estudio Uplift, que mostraba que no había exceso de mortalidad (e incluso había una mejor supervivencia) en el grupo de handihaler.
    Respecto a los criterios de exclusión, precisamente en este estudio se incluyeron los pacientes sobre los que había dudas (cardiópatas y pacientes con arritmia), excluyendose solo a las cardiopatías inestables, como en casi todo trabajo de investigación con fármacos (IAM inferior a 6 meses, pacientes con IC grados III-IV que hubieran sido ingresados, arritmia sintomática a pesar de tratamiento)

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    1. Hola, Kike:
      Estoy de acuerdo contigo en que la falta de grupo placebo no afecta al objetivo principal del estudio. Pero afecta a la credibilidad de los resultados. Y me explico: dicho objetivo era, o así lo he interpretado yo, un intento de disipar de una vez por todas las dudas sobre la seguridad del tiotropio Respimat vs HandiHaler. Y los resultados son diáfanos: no hay diferencias. Pero ¿de qué nos sirve que no las haya si en este mismo estudio no se ha demostrado que la seguridad de ambos no sea comparable -en términos de mortalidad- a la de un placebo? Se puede aducir, como tú haces que hay otros estudios, etc. O sea, que si A es B y B es C… eso. Muy bien. Pero creo que el patrocinador ha perdido una oportunidad única de dejar meridianamente claro que su fármaco, en ambas presentaciones, tiene una seguridad incuestionable.
      Respecto a los criterios de inclusión/exclusión, son los que son y me gusta referenciarlos porque marcan los límites del campo de juego: en caso de ECV estable, el fármaco es seguro. Y en otros casos, actualmente no hay pruebas para asegurarlo.
      Gracias por tu comentario.
      CARLOS

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