Actualmente hay comercializados en España   2 análogos de GLP-1 (péptido análogo del glucagón tipo 1): exenatida y liraglutida. A ésta le dedicamos ahora hace un año un post que dejaba entrever las importantes lagunas que, en términos de seguridad, contenía su expediente científico. Las sospechas de entonces se han traducido en un completísimo informe, en el que Public Citizen, ha solicititado formalmente a la Food and Drug Administration su retirada del mercado. Dicho informe ha motivado la lógica respuesta de Novo Nordisk, tan rápida como poco clarificadora.

Del contenido del informe, nos ha parecido interesante la tabla con la evolución de los datos de prescripción de liraglutida y exenatida en el mercado norteamericano (pag. 37) y, sobre todo, la duda razonable que destila de que los problemas de seguridad de liraglutida están asociados a un mecanismo de acción poco específico que no habría tenido en cuenta la amplia distribución de los receptores del GLP-1 en nuestro organismo, tanto en tejidos sanos como cancerosos (pág. 3-5). Esto, cómo no, nos ha recordado el lamentable episodio de los inhibidores selectivos de la COX-2.

Pero el objetivo de esta entrada es ver qué evidencias respaldan el uso de exenatida semanal (Bydureon, Lilly) y compartir contigo algunos documentos que hemos juzgado lo suficientemente importantes como para  tenerlos a mano cuando este fármaco se comercialice en España y esté en disposición de ser prescrito. Vamos a ello…

Evidencias: exenatida semanal se ha investigado en el programa DURATION que consta de 6 estudios con una duración de 24-30 semanas -aunque algunos fueron prolongados- de los que hay una magnífica síntesis en este documento (tabla 1, pág. 6). De ellos solo 2 fueron ensayos clínicos aletorizados (DURATION 2; n=491 y 4; n=820). Los DURATION 1; n=295, 3; n=456, 5; n=252 y 6; n=921 tuvieron un diseño abierto por lo que sus resultados son susceptibles de estar sesgados. Así mismo en los DURATION 1, 3 y 6  el análisis de los datos se hizo por intención de tratar, cuando al ser de no inferioridad lo aconsejable hubiera sido hacerlo, además, por protocolo. En todos los estudios la variable de resultado principal fue la modificación de la HbA1c (variable subrogada) vs un comparador.

Seguridad: los efectos adversos catalogados como muy frecuentes (≥ 1/10) en la ficha técnica del producto son: hipoglucemia (asociada a una sulfonilurea) trastornos gastrointestinales (estreñimiento, diarrea, náuseas -menos frecuentes que con exenatida diaria- y vómitos) y prurito en la zona de inyección. Se ha informado de algunos casos de pancreatitis y alteración de la función renal con este fármaco por lo que actualmente no se recomienda su administración  en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, a la vez que debe informarse a los pacientes de cuáles son los síntomas de una pancreatitis. Por otra parte la ficha técnica nos advierte que no se ha investigado la asociación de exenatida con insulina, meglitinidas, inhibidores de la α-glucosidasa, inhibidores de la DPP-4 u otros agonistas de GLP-1. Tampoco se recomienda el uso conjunto de exenatida semanal y diaria.

Eficacia: exenatida semanal produjo reducciones de la HbA1C superiores a las conseguidas con exenatida diaria, insulina glargina, pioglitazona y sitagliptina, que oscilaron entre -0,15% y -0,7% y cuya significación clínica es incierta. No se han publicado resultados en variables de resultado orientadas al paciente, si bien hay un estudio en marcha para determinar su impacto sobre los episodios cardiovasculares cuyos resultados verán la luz, previsiblemente,  en 2016.

Uso terapéutico: según la ficha técnica, exenatida semanal se administra por vía subcutánea, independientemente de las comidas, en una única dosis de 2 mg. Su uso está autorizado en combinación con metformina, una sulfonilurea o pioglitazona (doble terapia) o asociado a metformina+sulfonilurea o metformina+pioglitazona (triple terapia). El documento de evaluación (pág. 1 y 2) del National Institute for Health and Clinical Excellence acota de una forma más rigurosa las condiciones de uso.

Comentario: los que nos seguís ya sabéis qué opinamos de fármacos ensayados durante semanas en variables de resultado intermedias, dirigidos a patologías graves (la DM2 lo es) y que van a ser consumidos por el paciente durante muchos años. No obstante, la clínica no es una cuadrícula y hay pacientes muy complejos, con una evolución tórpida de su enfermedad -aunque pongan lo mejor de sí mismos para mantenerse alejados de las complicaciones- que necesitan respuestas.

Los análogos de GLP-1 son fármacos cuyo perfil de seguridad merece que seamos precavidos. No en vano, la FDA -por fin escarmentada con los antecedentes- autorizó la exenatida semanal, no sin algún tropiezo previo, con un black box sobre el riesgo de cáncer de tiroides y toda una retahíla de precauciones y exigencias a cumplir por el laboratorio comercializador para mantenerlo en el mercado.

Exenatida semanal abre, por la comodidad de su posología, la puerta a una nueva generación de fármacos que pueden liberar a los diabéticos del yugo diario de las agujas gracias a las microesferas que lo transportan y prolongan su vida media. Desde esta óptica, es bienvenida y su evolución puede marcar un hito en el tratamiento de la diabetes. No obstante, hasta la fecha solo ha demostrado una eficacia similar a otros antidiabéticos, sin que conozcamos su impacto real sobre la morbimortalidad asociada a la enfermedad en la que está indicada. Esto, unido a los reparos existentes en torno a la seguridad hacen este fármaco candidato a un uso -por parte de los clínicos- muy restringido.

Acabamos dando un (otro) capón al Ministerio de Sanidad, por dos motivos: de una mano, es triste ver que -aunque en los últimos años se ha avanzado-  la ficha de este fármaco adolece de una triste presentación y un notable desorden, en comparación a otras evaluaciones enlazadas en este post. De otra, echamos en falta en España webs como ésta, en la que se haga un seguimiento exhaustivo de todo lo relacionado con los medicamentos comercializados, a ser posible antes de que estén en las farmacias. A esto -por ejemplo- nos referimos cuando hablamos de un Hispa-NICE. Pero claro, estamos tan ocupados con lo urgente que, una vez más, no tenemos tiempo para lo realmente importante…