(PLoS Med) Reevaluación de la eficacia de metformina en el tratamiento de la DM2

Las redes sociales constituyen un caudaloso río revuelto en el que es difícil, pero no imposible, pescar cosas interesantes. Por ejemplo, Carlos Cuello (el mismo que nos informó en riguroso directo que el famoso penalty de Sergio Ramos fue gol en el Vicente Calderón) ha publicado en Sin estetoscopio un decálogo para disminuir los anticuerpos que suelen generar los estudios patrocinados por la industria. Y en Trust the Evidence, Peter Gill nos pone al día sobre el grave problema que supone el sesgo de publicación en los estudios realizados con niños, de los cuales apenas se publican 1 de cada 3 de los que se realizan. Casi nada.

Pero la actualidad nos lleva a leer detenidamente un estudio que ha pasado casi desapercibido. Se titula Reappraisal of Metformin Efficacy in the Treatment of Type 2 Diabetes y ha tenido como objetivo reevaluar el cociente beneficio/riesgo de metformina en el tratamiento de la DM2. Sus sorprendentes resultados, invitan a la reflexión. ¿Estamos ante el fin de un mito? Pasa y veamos juntos qué aporta este estudio…

Metodología: revisión sistemática de la literatura (01/01/1950-31/07/2.010) y meta-análisis de ensayos clínicos aletorizados, que investigó la eficacia de metformina (vs dieta, vs placebo y vs no tratamiento; en tratamiento combinado y los efectos de su interrupción) sobre la morbilidad cardiovascular y la mortalidad en pacientes con DM2. No se incluyeron los estudios en los que metformina actuaba como control activo en monoterapia. La variables de resultado principales fueron la mortalidad por cualquier causa y la de origen cardiovascular. La calidad metodológica se evaluó con la escala de Jadad. El artículo incluye el PRISMA de la revisión.

Resultados: se incluyeron 13 estudios (n=13.110; 9.560 tomaron metformina; 3.550 otro tratamiento o placebo). Metformina no disminuyó de forma estadísticamente significativa la mortalidad por cualquier causa (RR: 0,99; IC95% 0,75-1,31) ni la de origen cardiovascular (RR: 1,05; IC95% 0,67-1,64). El grado de heterogeneidad fue, para ambas variables, significativo (I2 = 41% y 59%). El análisis estadístico se realizó de acuerdo al principio de intención de tratar.

Conclusión de los autores: aunque actualmente  metformina se considera el tratamiento de elección en la DM2, su coeficiente beneficio/riesgo es incierto. No podemos excluir una reducción de un 25% o un incremento del 31% de la mortalidad por cualquier causa. Tampoco podemos excluir una reducción del 33% o un incremento del 64% de la mortalidad de origen cardiovascular. Se necesitan más estudios para aclarar esta situación.

Fuente de financiación: ninguna.

Comentario: la estrella de metformina surge en el United Kingdom Prospective Diabetes Study ( y, más concretamente, en el UKPDS 34) estudio que demostró que el tratamiento con este fármaco disminuye de forma importante la mortalidad en pacientes con DM2 obesos, en comparación con el control dietético. Sin embargo, no podemos obviar que dicho estudio también reveló un incremento de la mortalidad en los pacientes tratados con la asociación metformina-sulfonilurea versus los que tomaban la biguanida sola.

No obstante lo anterior, guías de práctica clínica consideradas de referencia como las del NICE, SIGN o GuíaSalud,  recomiendan el uso de metformina como tratamiento de elección en la DM2 -en pacientes obesos o no- y en el segundo escalón terapéutico, como norma general, asociar a ésta una sulfonilurea (preferentemente glimepirida, gliclazida o glipizida). Evidencias sólidas, como las aportadas por una amplia revisión de la Cochrane, respaldan estas recomendaciones.

Llegados a este punto ¿qué implicaciones tiene este estudio? Vivian Fonseca uno de los mandamases de la American Diabetes Association opina que pocas, ya que sus autores -a su juicio- han mezclado churras con merinas, en dos aspectos metodológicos fundamentales:

1.- En el UKPDS el seguimiento a los participantes se prolongó durante 12 años, mientras que muchos de los estudios incluidos en este meta-análisis tuvieron una duración de 6 meses o 1 año (duración entre 4-128 meses). Este aspecto es relevante ya que para responder cuestiones relativas al impacto de un tratamiento sobre la mortalidad la duración de los estudios ha de ser superior a los 8-10 años.

2.- Muchos de los estudios incluidos recogían en su diseño la mortalidad como una variable secundaria o como parte de los efectos adversos, lo que hace difícil su interpretación. En realidad, los autores reconocen que solo 4 de los ensayos del meta-análisis integraban la mortalidad como variable de resultado principal.

La dureza de la crítica de Fonseca le lleva a preguntarse cómo es posible que este estudio haya sido publicado. Sea como fuere, el meta-análisis que nos ocupa constituye un claro ejemplo de la pobre evidencia que respalda el uso de fármacos que llevamos décadas utilizando. De los que se acaban de comercializar, ni hablamos.

A 14 años vista de la publicación del UKPDS la diabetes continúa imparable su avance y nadie parece dispuesto a financiar las investigaciones que, partiendo de las preguntas adecuadas nos den las respuestas que necesitamos. Al parecer preferimos pagar -eso sí, a regañadientes- la factura de unos tratamientos cuyo respaldo evidencial está cogido con hilvanes. Un collar que nos está saliendo en términos económicos, clínicos y sociales bastante más caro que el dichoso perro…

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