Roflumilast, en la línea de salida

Recientemente se ha comercializado en España roflumilast (Daxas, Nycomed) fármaco que, nos consta, ha generado cierta expectación y que, según figura en la ficha técnica, está indicado, exactamente, en el tratamiento de mantenimiento de la EPOC grave (VEMS post-broncodilatador inferior al 50% del normal) asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador. Roflumilast fue rechazado en su día por la Food and Drug Administration. Para aquellos interesados en el tema, hemos localizado la presentación que hizo Forest en defensa del producto, la respuesta del agente regulador norteamericano a sus argumentos y un resumen del acta de la reunión, con los resultados de las votaciones y las objeciones que, de momento, se han puesto a este fármaco. A nuestro juicio, estos documentos constituyen una impagable lección de cómo se investiga, desarrolla, posiciona y evalúa un medicamento en los países occidentales. Y hacemos dos consideraciones: por un lado, huelga decir que esta documentación es de acceso libre en Internet (esto no es Wikileaks) lo que constituye un ejercicio de transparencia del que podríamos tomar nota en el resto del Universo. Y por otro, resulta chocante la disparidad de criterios entre los norteamericanos y los europeos, como muy oportunamente denunció Vicente Baos, entre otros, en su blog. (Editado el 1/03/2.011: la FDA ha anunciado hoy la autorización de roflumilast en la Estados Unidos)

En este post, hemos reunido una documentación básica sobre roflumilast que ponemos a tu disposición. A la espera de las megaevaluaciones de los minicomités patrios (¿para cuándo un National Prescribing Centre en España, señores políticos presentes y venideros?) pensamos que constituye el kit de emergencias de lo que cualquier profesional sanitario bien informado debe manejar antes de posicionarse -y no digamos, prescribir- este fármaco.

Evidencias: roflumilast es un inhibidor de la PDE4, principal enzima metabolizante del AMPc y, por tanto, un agente antiinflamatorio no esteroideo que se administra por vía oral. Su expediente científico se basa en dos estudios pivotales denominados M2-124 y M2-125 publicados en The Lancet (Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials) a los que esta revista dedicó un comentario y dos estudios complementarios, M-127 y M-128 publicados también conjuntamente, bajo el título Roflumilast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long acting bronchodilators: two randomised clinical trials.

Los cuatro estudios anteriores, conocidos con nombres de reminiscencias mitológicas (Aura, Hermes, Eos y Helios) fueron diseccionados por el NPCi en una entrada titulada Roflumilast in COPD, aunque la evaluaciones más extensas que hemos encontrado son el CHMP asessement report de la Agencia Europea de Medicamentos y la titulada Roflumilast (DAXAS) ® in the management of severe chronic obstructive pulmonary disease, elaborado por el NHS Regional Drug & Therapeutics Centre.

Seguridad: en los estudios referenciados se registraron efectos adversos graves en el 19% de los pacientes tratados con roflumilast y el 22% de los tratados con placebo. La interrupción del tratamiento, por cuestiones de seguridad, afectó al 14% de los asignados al fármaco activo y el 11% de los asignados a placebo. La ficha técnica cita como reacciones adversas frecuentes la pérdida de peso y de apetito, insomnio, cefalea y alteraciones gastrointestinales. De todas ellas, la FDA hizo mucho hincapié en las de tipo psiquiátrico (conducta suicida) aunque más preocupante parece la pérdida de peso en pacientes, no lo olvidemos, que suelen estar depauperados. Por ello, se recomienda pesar a los pacientes de bajo peso tratados con roflumilast, cada vez que acudan a la consulta. Así mismo, el fármaco está contraindicado en insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C según la escala Child-Pugh).

Eficacia: de la lectura de la documentación que hemos seleccionado, sorprende la coincidencia en el análisis de varias cuestiones clave. En primer lugar, roflumilast cuenta con un robusto expediente científico (>5.000 pacientes) con ensayos clínicos en fase 3 de buena calidad metodológica. En ellos, ha mostrado una eficacia tan consistente como modesta (≈50 ml en términos de función pulmonar, reducción de medicación de rescate -corticoides y antibióticos- e ingresos hospitalarios) cuyo impacto ha sido cuestionado por la FDA y otros evaluadores que han rechazado el producto. Otra crítica importante que se le ha hecho a este fármaco proviene de que no sabemos si roflumilast proporciona beneficios cuando se usa en vez de o añadido a los corticoides inhalados, ya que muchos pacientes que participaron en los estudios, que estaban siendo tratados con éstos, interrumpieron el tratamiento, lo que hace difícil extrapolar los resultados de estos ensayos al mundo real.

Comentario: como hemos visto, roflumilast tiene un perfil de seguridad poco favorable, aunque la mayoría de las reacciones adversas son leves y pasajeras. Por otra parte, su eficacia clínica ha sido calificada de modesta y adolece de importantes interrogantes. Así, los estudios clave no permitieron el uso concomitante de corticoides inhalados -a pesar de que la mayoría de los pacientes eran candidatos a este tratamiento- su eficacia es similar cuando se añade a un broncodilatador de larga duración versus placebo y no se ha comparado al tratamiento combinado de BALD + antimuscarínico.

Con lo visto hasta ahora, concluimos que estamos ante un fármaco con un novedoso mecanismo de acción, aunque similar al de teofilina, en el que la administración por vía oral es una baza a su favor para los pacientes a los que va dirigido: el subgrupo de pacientes con EPOC avanzada, asociada a bronquitis crónica y con frecuentes exacerbaciones. Qué duda cabe que en este tipo de pacientes, graves, roflumilast abre nuevas posibilidades terapéuticas, motivo por el cual, la única evaluación que conocemos en español, no disponible en Internet a la hora de redactar este post y elaborada por Comité de Evaluación de Nuevos Medicamentos de Canarias, lo califica de modesta mejora terapéutica. No obstante, a la espera de nuevos datos de seguridad y que nuestras  guías de refencia se pronuncien, recomendamos a aquéllos que lo utilicen seguir con rigor las condiciones de uso recogidas en la documentación oficial del producto. Por nuestra parte, le damos la bienvenida al tratamiento de una cruel enfermedad en la que, sin duda alguna, no se ha descubierto nada más eficaz que apagar definitivamente el cigarro.

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24 comments

  1. Carlos… t´as superao paisano. Si hubiera un Oscar al mejor post de los últimos (meses… años… ???) sobre fármaco (-evidencias, -tecnia, -información…) … yo te lo daba.
    Afuera parte (gran Carlos Herrera dixit) voy a incluirlo en nuestras sesiones con residentes… como ejemplo de lectura crítica de literatura médica.
    Un abrazo fuerte y lo twitteo, claro !!!

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  2. Tocallo Carlos
    Agradezco enormemente la información que publicas. Soy paciente EPOC severo pero soy cauto a la hora tener expectativas de soluciones mágicas. Soy miembro de “FundEPOC (Buenos Aires) un espacio creado por y para pacientes con EPOC con el fin de buscar y recibir respuestas a las inquietudes generadas por la enfermedad y las situaciones que se producen a partir de ella. Su función está centrada en alcanzar una mejor calidad de vida y en consecuencia una real reinserción social de las personas afectadas por la enfermedad”.
    Somos muy prudentes en comunicar a nuestros adherentes estas informaciones, no obstante si consultamos a los médicos que trabajan junto a nosotros para que ellos hagan las pertinentes averiguaciones. Por eso siempre estoy atento a tus informes y mantengo las esperanzas de lograr una mejor calidad de vida. Perdón lo extenso del presente.
    Saludos
    Carlos Vselko

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    1. Hola, Carlos:
      Gracias por tu comentario. En relación a los nuevos medicamentos es importante ser cauto. Como bien sabes, una cosa es su uso en el entorno de un ensayo clínico (condiciones ideales) y otra, muy diferente, su uso en casa del paciente (condiciones reales). O lo que es lo mismo, lo que sabemos de los nuevos medicamentos, es bastante poco, por lo que como tú, soy partidario de hacer planteamientos conservadores e ir con cautela. No conocía FundEPOC, pero como he visto que tenéis una web, me acercaré a conocer con más detalle vuestras actividades.
      Un saludo.
      CARLOS

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  3. Hóla a todos, padezco de EPOC (moderada-grave) y acabo de empezar a tomar DAXAS.
    Despues de leer vuestros comentarios estoy dudando un poco.
    Además me lo receto el neumologo en la ultima revisión, pero no me comento nada de los efectos secundarios que traia consigo.
    Me lo receto como si se tratara de ventolín u otro similar, no me hizo ningún comentario,
    por lo que estaba dudando de tomarlo, o no.
    Que consejo me dais ?
    Un saludo

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    1. Hola, Francisco: nuestro consejo es que cualquier duda que tengas sobre tu tratamiento se la consultes a tu médico de cabecera o a tu neumólogo. Ellos conocen mejor que nadie tu historial y qué medicamentos son los que mejor se ajustan a tus características personales y a tu enfermedad.
      Un saludo.
      CARLOS

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  4. Gracias por esta información concisa y reallista. Tengo EPOC grave desde hace 10 años. Hoy será mi 6º día tomando Daxas, recetado por mi neumóloga en mi última revisión hospitalaria semestral. Llevaba ya cuatro años sin tomar teofilina (hubo un problema de falta de suministro y no podía encontrar en España y cuando volvió pensé que si no estaba peor por no haberlo tomado cuatro o cinco meses ¿para qué volver?) Mi neumóloga me indicó que vigilara efectos, además de que siempre leo prospecto antes de tomar cualquier medicación y en ocasiones no he tomado lo prescrito y se lo he hecho saber a mis médicos. En este caso el primer dia tuve ventosidades malolientes y ligero dolor de estómago, el segundo deposición algo blanda y un poco más dolor de estómago, el tercero varias deposiciones muy blandas y dolor más fuerte de estómago, el cuarto día sólo dolor de estómago medio fuerte, el quinto día todo normal y hoy sigo normal. En cuanto a las mucosidades bronquiales parece que empiezo a notar una disminución o un menor efecto obstructor. Me seguiré observando.

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    1. Hola Carmen,
      Soy de Republica Dominicana y tengo a mi papa con epoc grave, oxigeno dependiente y me tranquiliza mucho tus comentarios acerca de los efectos secundarios. Tengo ya muchos dias investigando acerca de Daxas por el temor de sus efectos. Claro, entiendo que es diferente en un paciente y otro, pero ahora despues de leer lo que dices me siento un poco mas segura.
      Bendiciones y que sigas mejorando

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  5. Tras 117 días tomando el medicamento: Los bronquios bien abiertos, respiraba bien, pero: tras lo que parecía leve catarro de 4 semanas, fui ingresada en el hospital con neumonía, había perdido 12 kgs (mido 1.66, pesaba 56 y quedé con 44) y pérdida de fuerza muscular, a pesar de comer poquísimo, porque había perdido el apetito, cada vez que orinaba tenía ganas de defecar pero no salía casi nada y el ano estaba distendido, doloroso al ponerme en pie. Estuve 10 días ingresada con urbasón y antibiótico en vena, llevo 9 en casa con urbasón pastillas, y terminé otro antibiótico en pastilla. Me retiraron el Daxas (yo ya no tomé noche 23Oct) Me han recetado 2 latas de alimento dietético como complemento para recuperar fuerzas y peso. Lamentablemente, abre los bronquios, pero los efectos secundarios, al menos para mí, han sido fatales.

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  6. estoy tomando Daxas desde hace 40 dias, a los 15 dias deje de tener sibilaciön, y expectoraciones, siento que mis pulmones estan desinflamados,hace 40 dias no podia subir escaleras, ahora puedo sin fatigarme mucho, (aclaro que tengo epoc en estado severo),tuve durante los primeros dias síntomas de diarrea, y aun tengo falta de apetito, disminui 4 kg, (el 5% de mi peso) , desde que lo tomo ha cambiado mi vision de la vida, veo todo con mas negatividad, he discutido con mas gente de lo habitual, me molestan cosas que antes no me molestaban, pero no he tenido inclinacion categorica hacia el suicidio, lo de los efectos adversos conmigo se han dado en alguna medida tal como lo indica el prospecto, pienso que los neumonogos al recetarlo tendrian que hacer un control mas cercano en sus pacientes, sino se corre el riesgo de que el tratamiento sea abandonado

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  7. Hola llevo varios meses tomando Daxa, mis bronquios han mejorado, pero mi sistema nervioso se ha alterado, estoy todo el día enfadada, muy nerviosa, no me aguanto, ni soporto a nadie. No me gustaria tener que abandonar el tto. pero creo que si tengo que seguir tomandolo mi familia, sobre todo mis hijos me van a odiar de por vida. Que puedo hacer para que esto no me ocurra. Se puede complementar el Daxa, con unas pastillas que me tranquilicen. Gracias.
    saludos cordiales,

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  8. desde octubre que lo estoy tomando, rejuveneci 5 años en cuanto a como me siento , de a poco fui recuperando mi apetito , mi peso y mi estado anímico, es cuestion de esperar, recomiendo no abandonar el tratamiento

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  9. Gabriela;
    17marzo 2012 a las 10
    Desde hace 34 años padesco asma cronica severa tratada con corticoides y con EP
    Desde hace 4 meses estoy tomando Daxas,empezé con diarreas,dolor de cabeza…
    lo cambié de horario lo tomo a media mañana,y la verdad ….ya no siento la falta de respiración.
    Hace unos dias empezé com cefaleas, y dolor detráz del oido y ya de años no dormia bien
    ahora estoy con insonio,espero que sea temporal, pues puedo respirar como hace años no respiraba. saludos atodos y animos.

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  10. Hace unos meses me diagnosticaron EPOC (nunca fui fumador), padezco asma y bronquitis crónica desde hace tres años. Siempre me trataron con corticoides, hasta que cambié de especialista, y realizo el diagnóstico correcto y entre otras cosas me recetó Daxas. Después de diez días de tomarlo empecé con fuertes dolores en las piernas (mialgia) dejé de tomarlo por unos días y el médico me indicó que por quince días tomara uno día por medio y después uno diario, así lo hice y ya no tengo ese problema, si tengo algo de insomnio. En cuanto a la eficacia del tratamiento la primera espirometría que me hice a los dos meses de tratamiento me dio que los principales valores aumentaron entre un 30 y un 50 %, lo que se corresponde con la mejoría de mi estado general. Mi médico fue muy claro respecto de los efectos adversos y tengo que hacer controles de peso (no e bajado), clínicos todos los meses y análisis para controlar el hígado y los riñones cada tres meses.
    Julio, de Córdoba Argentina

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  11. A MI ME ESTUVO TRATANDO DURANTE 2 AÑOS UN ALERGOLOGO SUPUESTAMENTE PORQUE HERA ASMATICO Y HACE 15 DIAS ME CONFIRMA UN NEUMOLOGO QUE LO MIO ES EPOC Y ME RECETA AXXAS TENGO DOLORES DE PIERNAS CEFALEA Y CALAMBRES POR MI BIENESTAR ESTOY DISPUESTO A CONTINUAR PERO PREGUNTO A ALGUIEN QUE PADEZCA LO MISMO Y CONOZCA EL TRATAMIENTO EL AXXAS SE SIGUE TOMANDO DE POR VIDA? SALUDOS

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  12. Amigos yo sufro de EPOC preocupante, como me dijo el médico. Tomo Onbrez 300 en las mañanas y Espiriva por las noches. Lo tengo que acompañar de Berodual cada 4 horas. Hoy mi neumólogo me agregó teofilina 2 al dia y me habló del DAXA. Ya había leido algo del fármaco y todo parecido a lo que uds comentan. Lo mas elegante posible le comenté que seguiría los pasos y comentarios sobre el Daxas por internet y que lo hablaríamos. Yo soy delgado y es producto de los remedios que he tenido que tomar por mas de 10 años. Primero por Asma, luego Bronquitis y ahora Epoc. Tomo Daxas y por lo que Uds dicen, desaparezco. Gracias por sus comentarios muy contundentes.

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