(N Eng J Med) Vacuna de la gripe A: dos estudios y muchas interrogantes

20090807134257El pasado día 10 The New England Journal of Medicine publicaba en el H1N1 Influenza Center de su página web, tres estudios y un editorial sobre la gripe A. Hoy vamos a reseñar los ensayos clínicos en los que se evalúan las nuevas vacunas.

El primero de los estudios titulado Response after One Dose of a Monovalent Influenza A (H1N1) 2009 Vaccine — Preliminary Report es un ensayo clínico en fase 2, aleatorizado, simple ciego cuyo objetivo ha sido evaluar la inmunogenicidad, seguridad y tolerabilidad de dos dosis de una vacuna monovalente inactivada de fragmentos del virus H1N1 en adultos sanos con una edad comprendida entre 18 y 64 años. En el estudio participaron 240 personas que se dividieron en dos grupos de edad (<50 años y ≥50 años) y fueron asignados de forma aleatoria a dos ramas de tratamiento: en la primera se administraron 15 μg de antígeno (hemaglutinina) y en la segunda 30 μg por vía intramuscular en el deltoides. Las tres variables de resultado de inmunogenicidad fueron el porcentaje de personas con título de anticuerpos ≥1:40, el porcentaje de sujetos con seroconversión o un incremento significativo del título de anticuerpos y el factor de incremento de la media  geométrica del título de anticuerpos. Las variables de resultado relacionadas con la seguridad -secundarias- fueron la frecuencia, duración e intensidad de los efectos adversos inducidos una semana tras la vacunación y la incidencia de efectos adversos graves durante la duración del estudio. Asumiendo una tasa de seroconversión poblacional del 53%, con 120 sujetos por grupo el estudio tuvo un poder estadístico del 80% para demostrar una tasa de seroconversión significativamente >40%.

Destacamos que al inicio del estudio, el 31,7% de los participantes tenían un título de anticuerpos ≥1:40. Estos registros son mayores de los esperados y, entre los sujetos ≥50 años se explicarían -según los autores- por la exposición a los virus H1N1 circulantes antes de 1.957. No obstante lo anterior, el título de anticuerpos es similar en los participantes más jóvenes, lo que podría explicarse por cierto grado de seroconversión al virus de la gripe A en la población estudiada o a la presencia de anticuerpos con reactividad cruzada al mismo.

Ambas dosis produjeron una respuesta inmunológica potente, de tal forma que se consiguieron títulos postvacunales ≥1:40 en el 96,7% de los sujetos que recibieron 15 μg (IC95% 91,7-98,7) y en el 93,3% de los que recibieron la dosis de 30 μg (IC95% 87,4-96,6). Se produjo seroconversión o un incremento significativo del título de anticuerpos en el 74,2% de los participantes en el estudio. En el factor de incremento de la media  geométrica del título de anticuerpo se observaron diferencias relacionadas con la edad: los sujetos de más de 50 años tuvieron un factor de incremento inferior. Dichas diferencias se reflejaron en todas las medidas de inmunogenicidad.

Se registraron efectos adversos locales en el 46,3% de los participantes (IC95% 40,1-52,6). Los más frecuentes fueron sensibilización y dolor en el punto de inyección. Y efectos adversos sistémicos en el 45,0% de los sujetos (IC95% 38,8%-51,3%) siendo los más frecuentes cefalea, malestar y mialgias.

Con estos resultados, los autores concluyen que una dosis única de 15 μg de la vacuna ensayada es inmunogénica en adultos sanos con un nivel de reacciones adversas leves-moderadas.

El segundo estudio es un ensayo clínico en fase 1 copatrocinado por Novartis, que bajo el título Trial of Influenza A (H1N1) 2009 Monovalent MF59-Adjuvanted Vaccine — Preliminary Report, contó con la participación de 175 adultos con una edad comprendida entre 18-50 años en las cuales se ensayó una vacuna monovalente de la gripe A de antígenos de superficie con o sin coadyuvante. Los participantes fueron asignados de forma aleatoria a un grupo que recibió 2 dosis intramusculares en el deltoides de una vacuna que contenía 7,5 μg de hemaglutinina el día 0 (una en cada brazo) o una inyección el día 0 y otra los días 7, 14 ó 21; o dos dosis de 3,75 μg de una vacuna con coadyuvante ó 7,5 ó 15 μg de una vacuna sin coadyuvante administradas con 21 días de separación. El artículo del NEJM expone los resultados preliminares de los sujetos que recibieron 7,5 μg de la vacuna con coadyuvante. Se investigó la respuesta inmunológica definida como la media del ensayo de inhibición de la hemaglutinación y un ensayo de microneutralización los días 0, 14, 21 y 42 tras la administración de la primera dosis.

El 86% de los sujetos sufrió una reacción adversa (85% tras la primera dosis y el 56% tras la segunda). En general, las reacciones fueron leves o moderadas. De las locales la más frecuente fue el dolor en la zona de inyección (70%) y de las sistémicas, el dolor muscular (42%).

Se detectaron anticuerpos antes de la vacunación en el 14% de los participantes mediante un ensayo de inhibición de la hemaglutinación  y en el 39% si la técnica utilizada fue el ensayo de microneutralización. No se detectaron diferencias por edad o por el hecho de haberse vacunado previamente con la vacuna de la gripe estacional.

Los autores concluyen que, tras un análisis preliminar de lo datos, la vacuna con coadyuvante ensayada genera una respuesta de anticuerpos que probablemente se asocie a una protección frente al virus de la gripe A en un plazo de 14 días tras la administración de una dosis única.

Como comentario a los estudios, podemos decir que estamos ante la comunicación de los resultados preliminares de estudios de investigación básica (fases 2 y 1, respectivamente) de un nuevo medicamento. Y desde esta perspectiva, nos proporcionan sólo algunas respuestas, dejando importantes áreas de incertidumbre sobre la seguridad y eficacia de las nuevas vacunas. Así, los autores del primer artículo reconocen, por ejemplo que:

  • Por las características del estudio, no se conoce el perfil de seguridad a largo plazo de la vacuna (especialmente preocupante es el síndrome de Guillain-Barré).
  • Al haberse ensayado la vacuna en personas sanas, no conocemos ni la seguridad ni la eficacia de la misma en grupos de especial riesgo (ancianos, niños o personas inmunocomprometidas).
  • Debido a la extraordinaria respuesta inmunológica conseguida con la dosis de 15 μg, deberían ensayarse dosis inferiores de antígeno -presumiblemente, menos reactogénicas-.

¿Es suficiente la información que tenemos para autorizar las vacunas de la gripe A? Obviamente, estos ensayos no son los únicos que se están realizando. Seguramente hay más. Pero los que tenemos son tan básicos y tienen tantas limitaciones  que generan más dudas de las que aclaran. Y en estas estábamos cuando anoche cenamos con la nota de prensa de la Food and Drug Administration titulada FDA Approves Vaccines for 2009 H1N1 Influenza Virus. ¿Qué han autorizado ya la vacuna? ¿qué vacuna?  No lo sabemos. Sólo sabemos que se administrará una sola dosis, algo que anticipaban los estudios reseñados y que constituye un alivio para todos: las administraciones públicas -que tienen la responsabilidad de la logística de dos campañas vacunales simultáneas y, además, gastarán menos dinero- , la industria -que no da abasto-, el personal sanitario -que no tendrá que administrar y registrar una segunda dosis, ni perseguir a los pacientes para que completen la pauta vacunal- y los pacientes -que no tendrán que acudir dos veces a su centro de salud, ni sufrir el siempre desagradable segundo pinchazo- Ah, también sabemos otra cosa: los afortunados laboratorios que fabricarán la nueva vacuna serán CSL Limited, MedImmune LLC, Novartis Vaccines and Diagnostics Limited y Sanofi Pasteur Inc, que pondrán a disposición de los profesionales sanitarios las primeras dosis en un plazo estimado de 4 semanas. Y en estas estábamos también, cuando leemos una nota de prensa de la National electronic Library for Medicines titulada Oseltamivir (Tamiflu®) licensed for the treatment of influenza in children aged 6 months to 12 months during a pandemic en la que se nos informa que Roche ha anunciado la autorización del uso de oseltamivir durante la pandemia en niños de edad comprendida entre 6-12 meses a una dosis de 3 mg/kg de peso durante 5 días. Y volvemos a pregunta anterior: ¿dónde están los estudios en los que se demuestra que este antiviral es seguro y eficaz en esta población¿ ¿existen? ¿se han publicado o se piensan publicar en algún sitio?

Obviamente no podemos estar al tanto de todo lo que se publica en el mundo mundial, ni lo pretendemos. Pero en esta ocasión permitidme la sospecha: o no hay evidencias que respalden el uso seguro y eficaz de estos medicamentos, o -como en los peores tiempos- están en un cajón lejos del escrutinio de la Comunidad Científica. Un dato: los estudios del NEJM -tan preliminares ellos- se publicaron el día 10 de septiembre. Estamos a día 16 y la vacuna va camino de los frigoríficos de los hospitales y los centros de salud norteamericanos. ¿Es tan urgente la vacunación de la población, sobre todo con la experiencia de lo ocurrido en el Hemisferio Sur, para actuar de una forma que, visto desde fuera, parece tan precipitada? ¿se están anteponiendo los intereses de los ciudadanos a cualquier otro? Preguntas, preguntas y más preguntas. Y un halo de incertidumbre que lo envuelve todo, que no hace más que generar desconfianza.

2 comentarios

  1. Estimado compañero: bienvenido a la blogosfera sanitaria (aunque tu ya eres un veterano en la red). Perdona la tardanza pero las vacaciones hacen que te desconectes de todo.

    Te leeremos y te vincularemos ¿vale?

    Lo celebraremos en Sevilla

    Un abrazo de Marisol, Amparo, Maria, Magda, Marian, Mónica, Pedro, Roberto, Elías, Diego y Jesús

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