(BMJ) Rosuvastatina: el triunfo del marketing sobre la evidencia

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Hay semanas que los artículos blogueables se amontonan en la mesa. Y esta semana es una de ellas. Así que vamos a picar unos suculentos entrantes antes de pasar al plato principal. Y comenzamos con un interesante artículo del BMJ en el que sus autores, tras revisar la evidencia que respalda el uso de alteplasa en el tratamiento de los ACV isquémicos, sugieren un incremento de la mortalidad -a cambio de un beneficio incierto- cuando se administra a partir de las 3 horas. Seguimos con una completísima revisión del uso de los IBP que no deja en el tintero cuestiones tan importantes como su uso a corto plazo, el tratamiento descendente en ERGE o los aspectos de seguridad de estos, aparentemente, inocuos medicamentos. Terminamos el primer bloque de hoy con la publicación de los Criterios de calidad para la prescripción de medicamentos y productos sanitarios del SSPA, obra de gran calado que extracta las recomendaciones de uso adecuado de los medicamentos en la sanidad pública andaluza, de forma similar a como hace el NICE en el Reino Unido, y que tiene como principal debilidad la falta de transparencia, marca de la casa, que tanto hemos criticado en público y en privado.

Pero hoy vamos a traducir, adaptar y resumir un artículo titulado Rosuvastatin: winner in the statin wars, patients’ health notwithstanding cuyo demoledor comienzo dice así: En Estados Unidos se gasta más en rosuvastatina que en ninguna otra estatina, aunque la evidencia sobre sus beneficios en salud ha sido siempre débil y se acumulan las pruebas sobre sus nocivos efectos adversos. Prestamos hoy la voz de Sala de lectura a Sidney Wolfe, reputado miembro de la poderosa Public Citizen quien, directamente, aboga por la retirada de este medicamento. Éstos, son sus argumentos…

1.- Menos evidencia de sus beneficios clínicos: cuando se autorizó rosuvastatina en EE. UU. en 2003 como hipocolesterolemiantes ya había 3 estatinas en el mercado (simvastatina, pravastatina y lovastatina) autorizadas por la FDA para reducir el riesgo cardiovascular a las que luego se les añadiría atorvastatina en 2004. Rosuvastatina no fue autorizada en esta indicación hasta 2010 y sólo en prevención primaria de infartos y ACV. Dicha aprobación se hizo en base a los resultados del JÚPITER que incluyó pacientes con niveles de cLDL bajos (una sobreestimación del efecto. El relativamente mayor efecto en comparación con otras estatinas visto en el JÚPITER es debido, con casi total certeza, al menos en parte, a que el estudio se interrumpió de forma precoz. Y un beneficio reducido podría haberse contrarrestado con los riesgos inherentes al uso de rosuvastatina.

Con el tiempo rosuvastatina se autorizó en prevención primaria, como hemos visto más arriba, mientras que las 3 estatinas más prescritas han sido autorizadas también en prevención secundaria en base a los resultados de muchos estudios que incluyen pacientes con un cLDL elevado (atorvastatina, 4 ensayos; pravastatina, 3 y simvastatina, 2).

2.- Mayor evidencia de riesgos: una variable de resultado predefinida en el JÚPITER fue los nuevos casos de diabetes, debido a que en un estudio previo, pravastatina había demostrado disminuirlos. Sin embargo, en el JÚPITER se registró una significativamente mayor incidencia de nuevos casos de diabetes (26%) en el grupo tratado con rosuvastatina vs al tratado con placebo. Un reciente meta-análisis de 17 ensayos clínicos con 113.394 pacientes ha corroborado estos resultados y en un estudio observacional previo con 240.000 pacientes, rosuvastatina se asoció con el mayor incremento del riesgo de padecer diabetes y pravastatina con el menor, todo lo cual ha sido reflejado por la FDA en la ficha técnica. Las diferencias probablemente se deban a los diferentes efectos metabólicos de rosuvastatina y pravastatina. En otro ensayo clínico aleatorizado, rosuvastatina incrementó significativamente los niveles de HbA1c y la glucemia en ayunas y disminuyó la sensibilidad a la insulina, mientras que pravastatina hizo lo contrario.

Antes de que se autorizara rosuvastatina se detectó otro problema serio. Public Citizen se opuso a dicha autorización en 2003 y en 2004 pidió a la FDA que la retirara del mercado debido a dos reacciones adversas graves: la primera es la rabdomiolisis, ya que rosuvastatina es la única estatina en la que este efecto indeseable se ha detectado en los ensayos clínicos antes de su comercialzación (ni siquiera esto ocurrió con cerivastatina). En un reciente estudio con 641.703 pacientes, los que tomaron rosuvastatina tuvieron un riesgo significativamente superior de tener una actividad aumentada de la CPK que los que tomaron otras estatinas.

La segunda preocupación gira en torno a los problemas renales. Actualmente, rosuvastatina es la única estatina que se ha asociado a proteinuria y hematuria y la propia FDA ha reconocido que “In addition, urine abnormalities, specifically proteinuria and hematuria, not previously noted in the review of other statin drug applications and not known to occur with this class, were observed sporadically in a small percentage of rosuvastatin-treated patients, with the highest incidence occurring at the 80-mg dose.”

¿Por qué es un éxito de ventas? Una respuesta podemos encontrarla en un editorial de The Lancet que acusaba al director ejecutivo de AstraZeneca de haberse plegado a hacer cualquier cosa con tal de persuadir a los médicos de que prescriban rosuvastatina, incluyendo el lanzamiento de una campaña promocional de 1.000 millones de dólares sólo durante el primer año. El editorial concluye que los médicos deben decirle a sus pacientes la verdad sobre rosuvastatina -que comparada con sus competidores tiene una menor base evidencial que respalde su uso seguro-. AstraZeneca ha forzado su máquina promocional demasiado y es hora de que desista de una campaña sin principios.

Tras la airada protesta del laboratorio, más tarde, en diciembre de 2004, la FDA remitió una carta a AstraZeneca exigiéndole que retirara inmediatamente un anuncio en el Washington Post con información falsa y engañosa sobre los riesgos de rosuvastatina. El anuncio respondía a un artículo de Public Citizen contra este medicamento en el que se discutían aspectos de seguridad compartidos con la FDA.

La patente de rosuvastatina expira en 2016 y AstraZeneca necesita promocionarla. Pero por el bien de la Salud Pública esperamos que las desventajas de este fármaco provoquen un acusado descenso de su uso en los próximos años.

Colofón: el caso de rosuvastatina es el vivo ejemplo de cómo el marketing doblega la voluntad de muchos prescriptores antes que la evidencia. Con un expediente pírrico que ha sido profusamente criticado por la blogosfera patria y cuya base evidencial es un ensayo clínico, el JÚPITER, al que el bit le dedicó un monográfico que cualquier persona interesada en esta estatina debería conocer, rosuvastatina es, en contra de lo que cabría esperar, un súperventas en nuestro medio, donde las cifras objetivo de cLDL han servido de coartada para promover un uso de las estatinas inadecuado y, en muchos casos, opuesto a los intereses de los pacientes.

En el documento del SSPA que referenciamos en la entradilla se recogen los criterios de uso adecuado de las estatinas, entre otros, basados en las mejores evidencias actualmente disponibles. Entre ellos, se recomienda olvidarnos de unas cifras objetivo cuya razón de ser nunca fue avalada por un ensayo clínico aleatorizado. No sabemos qué impacto tendrá todo esto en la prescripción de rosuvastatina. Lo que sí sabemos es que la propaganda –a veces burda y siempre engañosa- en sus múltiples versiones, es una inversión rentable para cualquier laboratorio. Y que frente a las emociones que suscita, de poco valen las razones que se esgriman.

Ya dijo el pintor Juan Gris aquello de que Prefiero la emoción a las reglas correctas. En el ámbito artístico, lo vemos adecuado. En el sanitario, siempre nos ha parecido una temeridad

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19 comments

  1. Porque no se le envia este documento a la FDA. Si le decimos a nuestro médico que lea este articulo, nos dirá que los resultados deben tener valor cientifico, y ante dicha demostración la FDA esta obligada a tomarlo en cuenta.Necesitamos un aval para que nuestro médico lo tome en cuenta.mis saludosmuchas graciasEspero vuestra respuestaErnesto Argentina-La Plata-Pcia Bs As

    Date: Thu, 19 Mar 2015 11:48:52 +0000 To: ecaravelli@live.com

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    1. Hola Vicente:

      Como se deduce del post y, mucho más, del original que hemos jibarizado para no hacerlo muy extenso, la FDA está al corriente de todo esto. Otra cosa es por qué ha tenido tanto éxito un medicamento, por ejemplo, en prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular, indicación en la que ni siquiera está autorizado.

      Un saludo y gracias por el comentario.

      CARLOS

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    1. Hola:

      Viene a que los documentos oficiales no pueden estar exentos de declarar quiénes son sus autores, sus potenciales conflictos de intereses o la metodología con la que se han elaborado, por no entrar en más detalles. En el que cito en el post, todo esto brilla por su ausencia, cosa que considero una falta de transparencia grave. No podemos tener una vara de medir para la industria y otras para las instituciones públicas. Es más, éstas deberían ser siempre un ejemplo en este tipo de cuestiones. O por lo menos, esta es mi opinión…

      Gracias por el comentario. Un saludo.

      CARLOS

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      1. Todo material es siempre mejorable y seguro que se va implementando con sucesivas actualizaciones, pero creo leer en la portada que el documento ha sido elaborado por la Comisión asesora de calidad y eficiencia en la prestación farmacéutica ambulatoria, comisión constituida mediante resolución del SAS, al igual que el nombramiento de todos sus miembros. También forma parte del reglamento interno de la comisión, la correspondiente declaración de conflicto de intereses.

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        1. Hola, Beatriz:

          Efectivamente, todo material es mejorable, pero en aras a sucesivas ediciones, mi opinión es que debemos ser tan exigentes con nuestro trabajo como lo somos con el de los demás. En este blog se escruta la metodología de guías y estudios y criticamos ácidamente que aspectos clave de la metodología, la financiación o los conflictos de interés no estén explícitamente recogidos en el documento en cuestión.
          En el caso que nos ocupa, echo de menos:
          – Nombre, apellidos y titulación de todos y cada uno de los autores.
          – Declaración de conflicto de interés individual.
          – Metodología con la que se ha elaborado cada apartado.
          – Forma de contactar con los autores.
          – Y puestos a pedir, una licencia “Creative Commons” para facilitar su difusión a nivel mundial.
          Mi crítica es constructiva y, aunque sé que puede levantar ampollas, va dirigida a procurar que vayamos hacia delante (los procesos asistenciales integrados han sido un ejemplo en este sentido) y no hacia atrás. Así mismo, a la hora de evaluar lo que pasa por mis manos, no puedo tener dos varas de medir, ni ser menos exigente con los documentos corporativos que con los que patrocinan las sociedades científicas o la industria. Es más, creo que puesto a elegir prefiero ser más exigente, por motivos que creo que no es necesario detallar.
          Para ser líderes hay que ir un paso por delante de los demás. El SSPA ha liderado la promoción del uso adecuado de los medicamentos en España desde hace años. Pero aún nos queda mucho que aprender y que mejorar. A mí, el primero. Ser líderes nos exige ser tan rigurosos con los aspectos de forma como lo somos (y lo sé de primera mano, si no no hubiera enlazado el documento) con los de fondo. Y por supuesto, dar respuesta a la exigencia de transparencia que nos plantean a diario los usuarios y los profesionales.

          Un saludo y gracias por tu comentario.

          CARLOS

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  2. Curioso, no me había fijado en las indicaciones de la ficha técnica.
    La Atorva TAMPOCO la tiene para P. 2ª
    http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/75191/FT_75191.pdf , la Simva y la Prava sí…¡qué lío!.
    Ahora seguuuuuro que Astra nos va a mandar una carta explicándonos claramente que no se puede poner en P 1ª, como ha hecho Pfizer con su Lyrica.
    Pero… I wonder, si la Atorva no está autorizada para P2ª, why el NICE y los USA la promueven fuera de indicación?.
    ¿Sólo debemos usar Simva y Prava para los de P2ª?.
    ¿Será por éllo, oye, que la polypill lleva Atorva?, claro que allende los mares lleva Simva…
    ¡ Señor! ésto es de locos…ya no me pregunto más.

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    1. Hola May:

      Los fibratos son los fármacos de elección para tratar la hipertrigliceridemia que, como sabes, tiene “vida propia” en términos patológicos, aunque no se ha podido demostrar que sea útil en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Por tanto, tendría sentido darla conjuntamente en personas cuyo riesgo cardiovascular justifique el uso de una estatina y que, simultáneamente, necesiten un fibrato por lo comentado anteriormente. En cuanto a las asociaciones a dosis fijas, no soy muy partidario de ellas porque suponen adaptar el paciente al tratamiento, cuando creo que debe ser a la inversa. Eso sí, hay un pequeño grupo de pacientes cuyas características se pueden aprovechar de la administración conjunta de dos medicamentos partiendo la base de que los necesitan y que la dosis incluida es la que se ajusta a su perfil. Pero son los menos y al final se puede acabar en la tentación de tirar “por la calle de enmedio”.

      Gracias por tu comentario y recibe un saludo.

      CARLOS

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  3. Hola Carlos:
    Realmente interesante la información de rosuvastatina, que viene revoloteando desde la publicación del estudio Júpiter, en relación a esto tengo una duda. En ficha técnica refiere que los casos de diabetes observados “en el estudio JUPITER (frecuencia global registrada 2,8% en rosuvastatina y 2,3% en placebo) principalmente en pacientes con glucemia en ayunas entre 5,6 y 6,9 mmol/l”
    y en vuestro comentario 26% de nuevos casos, cifra que también he leido en la FDA.
    Me extraña esta diferencia. ¿ A que se debe?
    Muchas gracias

    Sagrario Pardo

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    1. Hola, Sagrario:

      Gracias por tu comentario. Yo creo que la aparente discrepancia se debe a cómo se han expresado los resultados. En concreto, en el JÚPITER se registraron 270 nuevos casos de DM en el grupo tratado con rosuvastatina (3,0% del total) y 216 en el tratado con placebo (2,4%) y estos resultados fueron estadísticamente significativos (p< 0,01). Estos datos indican la incidencia de nuevos casos de DM entre los pacientes tratados o no tratados.

      El RR sería el cociente de las incidencias (3,0/2,4) que arroja un 25%. Es decir, rosuvastatina incrementa el riesgo un 25% (vs placebo) de sufrir DM. (Estos números sufren pequeñas variaciones en función de si hay alguna pérdida considerada o no o los decimales considerados).

      No obstante, da más información calcular la RAR (3,0 – 2,4 = 0,60) y el NNH que sería su inversa multiplicado x 100, esto es (1/0,60) x 100 = 167. Este dato es aproximado, por lo que es más adecuado utilizar las calculadoras existentes al efecto y el correspondiente intervalo de confianza.

      Espero haber aclarado tu duda y no haberte confundido más…

      Un saludo.

      CARLOS

      P.d: si alguien detecta una errata en los cálculos, tiene pista libre…

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