(BMJ) La selección del tratamiento adecuado en DM2

Pill-Disrupting-Maze.jpgLa semana pasada se publicaron dos nuevos estudios  observacionales sobre diabetes en el BMJ. El primero de ellos tuvo como objetivo evaluar el riesgo de sufrir amputaciones, ceguera, IR, hiperglucemias e hipoglucemias en pacientes con DM2 asociado con el fármaco prescrito, particularmente gliptinas o glitazonas. Mientras que el segundo tuvo por su parte como objetivo determinar si pioglitazona -en comparación con otros antidiabéticos- se asocia con un mayor riesgo de cáncer de vejiga en ese tipo de pacientes.

Independientemente de los resultados -que cualquier lector tiene a un click de distancia- lo más importante para comprender el alcance de un estudio y determinar qué aportan realmente sus conclusiones a nuestros pacientes -si es el caso- es contextualizarlo e integrarlo con lo que ya se sabe, lo que no se sabe y lo que es necesario saber. En este orden de cosas hoy, en vez de enfangarnos con los estudios (repetimos, observacionales) hemos pedido a Mercè Monfar que traduzca el editorial que con el sugerente título Selecting the right drug treatment for adults with type 2 diabetes ha escrito -brillantemente- Víctor Montori para la ocasión.

Del texto, queremos subrayar una frase en la que afirma que la práctica basada en las pruebas observacionales puede ayudar pero, en ocasiones, incluso grandes bases de datos basadas en la práctica son demasiado pequeñas e incompletas como para proporcionar estimaciones fiables. Y es que la avalancha de estudios observacionales es bienvenida, pero sin obviar sus limitaciones y es que, como dice el autor, necesitamos transformar la elección desinformada en asignación aleatoria. Ése es uno de los grandes retos (o rotos) de la Medicina en el s.XXI que la industria evita (máxime si han caducado las patentes) y la res publica no aborda.

Entre ambos encontramos a los pacientes, los profesionales sanitarios que los atienden y una montaña de evidencia incompleta, desenfocada y, en ocasiones, corrupta, que lleva tiempo emitiendo señales de que el sistema actual no da más de sí. Que el modelo tradicional, es insuficiente. Pero demos paso a la reflexión de Montori que explica todo esto así de clarito…

“Los clínicos prescriben uno o más antihiperglucemiantes para prevenir y tratar la hiperglucemia sintomática y reducir los niveles de HbA1c en personas con diabetes tipo 2 (DM2). Las sustancias disponibles difieren en su eficacia y seguridad, así como en la manera en que cargan a los pacientes en términos de administración, efectos secundarios y coste. En general, no existen estimaciones comparativas de estos parámetros, lo que limita la capacidad de pacientes y clínicos para tomar decisiones informadas.
Estas estimaciones se podrían obtener de forma razonable a partir de los datos generados en el proceso asistencial. En este número aparecen dos estudios observacionales que se basan en datos adquiridos en el ámbito de la asistencia primaria a personas con diabetes tipo 2 en el Reino Unido. Uno de los estudios, el de Hippisley-Cox y Coupland compara fármacos antihiperglucemiantes, concretamente gliptinas y glitazonas, en cuanto a su capacidad de controlar la hiperglucemia, inducir hipoglucemia y prevenir ceguera, amputaciones e insuficiencia renal. El otro estudio, de Tuccori y colaboradores se centra en la asociación entre la pioglitazona y el cáncer de vejiga.

Estos autores aprovecharon bases de datos basadas en la práctica clínica que incluyen a la mayoría de las personas con DM2 que reciben asistencia de forma activa, comprenden datos recogidos sin conocimiento de la pregunta de investigación y de las cuales se pueden extraer variables tales como resultados de análisis de laboratorio (p. ej., HbA1c) y tratamientos (p. ej., amputaciones). Por otra parte, estas bases de datos no contienen información acerca de parámetros que no se recopilan y documentan de forma sistemática, ni sobre manifestaciones para las cuales los pacientes no buscan asistencia, como las hipoglucemias leves. Más importante aún, lo que determina qué fármaco recibe cada quien es una elección (prescripción médica) y no la suerte (asignación aleatoria). Cuando la elección del fármaco está relacionada con el pronóstico, introduce un sesgo y debilita la confianza en las asociaciones que se puedan detectar entre el uso del fármaco y el pronóstico. La confusión residual motivada por el conocimiento y la medición incompletos de determinantes clave de los criterios de valoración puede paliarse mediante la aplicación de diseños de estudio y métodos de análisis sofisticados, pero nunca será del todo eliminada.

No es sorprendente que el estudio de Hippisley-Cox y Coupland mostrara que los pacientes a quienes se prescribió más antihiperglucemiantes presentaran menos hiperglucemia y, cuando se hizo en combinación con sulfonilureas, más hipoglucemias. La interpretación de sus resultados con respecto a las complicaciones de órgano diana es más difícil. La elección del fármaco tiende a estar en línea con la duración y el control de la enfermedad -la metformina se usa al principio y cuando la diabetes es leve, luego se añaden las sulfonilureas, gliptinas y glitazonas (y otras clases de fármacos) y se sigue con tratamientos basados en insulina. Así pues, los fármacos que se utilizan más tarde en el curso de la enfermedad podrían asociarse falsamente con las complicaciones que también aparecen años después del diagnóstico. Esto podría explicar por qué en este estudio el uso de insulina se asocia con las complicaciones diabéticas.

Análogamente, los factores relativos a la duración de la enfermedad y las comorbilidades podrían explicar por qué en este estudio la incidencia de la insuficiencia renal fue mayor entre las personas tratadas con gliptinas o glitazonas en comparación con aquellas que recibían solo metformina. Estas explicaciones alternativas reducen la confianza en las asociaciones identificadas, hasta el punto de que los clínicos y los pacientes están como en el punto de partida.

Según mi conocimiento, no se ha demostrado de forma convincente que ningún antihiperglucemiante reduzca en mayor medida que otras sustancias el riesgo de cualquier complicación relacionada con la diabetes. Los resultados prometedores de recientes ensayos clínicos grandes han sugerido la existencia de reducciones en la mortalidad mediante inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2, así como la prevención de ictus recurrentes con pioglitazona. Sin embargo, los clínicos y los pacientes deben permanecer escépticos en vista de cómo se acumulan las pruebas acerca de los fármacos: solo algunas preguntas obtienen respuestas y solo algunas respuestas se publican. Lamentablemente, en lo referente a los antidiabéticos, las comunicaciones de beneficios interesantes y daños catastróficos suelen ser exageraciones.

Según algunos informes, la asociación entre la pioglitazona y el cáncer de vejiga se debe añadir a la larga lista de información suprimida acerca del daño, la cual podría haber afectado al uso informado de un fármaco durante su etapa de protección por patente. Un conjunto de pruebas considerable y bastante congruente sostiene la idea de que el uso de la pioglitazona se asocia con un aumento del riesgo de cáncer de vejiga. Aunque no todos, la mayoría de los estudios que presentan resultados estadísticamente no significativos son congruentes con un aumento del riesgo de cáncer de vejiga con el uso de la pioglitazona. El estudio de Tuccori y colaboradores confirma estos resultados. Sus hallazgos se vieron reforzados tras corregir el efecto de la duración y la gravedad de la diabetes al investigar la misma vinculación en el caso de la rosiglitazona. Ahora, el problema reside en si la mayor probabilidad y lo indeseable del cáncer de vejiga (que sigue siendo muy poco frecuente) justifica no administrar pioglitazona a los adultos con diabetes tipo 2, considerando los beneficios (como la prevención de ictus) y los daños potenciales (como el aumento de peso, la insuficiencia cardíaca y las fracturas óseas) asociados a su uso, junto con la eficacia y seguridad relativas de sus alternativas. Este es el tipo de consideración que complica el tratamiento de la diabetes y requiere pruebas fiables sobre la efectividad y seguridad comparativas.

Mediante una colaboración cercana con los clínicos, los pacientes pueden identificar el fármaco que es mejor para ellos en función de sus circunstancias, tanto clínicas como personales. Desafortunadamente, en la actualidad no se puede hacer esta selección con confianza en función de las diferencias en la capacidad de cada fármaco para ayudar a los pacientes a encontrarse mejor o prolongar su vida. La práctica basada en las pruebas observacionales puede ayudar pero, en ocasiones, incluso grandes bases de datos basadas en la práctica son demasiado pequeñas e incompletas como para proporcionar estimaciones fiables. Necesitamos una amplia colaboración para emprender ensayos aleatorizados integrados en el flujo de la práctica; necesitamos transformar la elección desinformada en asignación aleatoria. Cuando la participación en un ensayo aleatorizado no sea una opción, la toma de decisiones compartida tendrá que compensar la información imperfecta y a veces corrupta, con un compromiso humilde y generoso de cara a entender plenamente qué es mejor para cada paciente.”

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9 comments

    1. Hola de nuevo, Pepe:

      Efectivamente, estamos situados en una encrucijada de ignorancias e incertidumbres (las derivadas de la clínica y las derivadas de las evidencias) y la solución no es fácil. Ni nueva, dicho sea de paso. Ahora tenemos problemas derivados de la calidad e idoneidad de las evidencias pero, al menos, tenemos evidencias y metodología para evaluarlas.

      Montori -a quien tuve el gusto de conocer personalmente hace unos años- termina su artículo diciendo que “Cuando la participación en un ensayo aleatorizado no sea una opción, la toma de decisiones compartida tendrá que compensar la información imperfecta y a veces corrupta, con un compromiso humilde y generoso de cara a entender plenamente qué es mejor para cada paciente”. Y estoy totalmente de acuerdo con él: las decisiones, por muchos motivos y no solo éticos, hay que tomarlas de forma compartida -hasta donde sea posible- con el paciente/cuidador, reconociendo no solo que no lo sabemos todo, sino que en esa encrucijada de ignorancias e incertidumbres debemos trabajar conjuntamente para obtener los mayores beneficios posibles a cambio de generar los mínimos daños.

      Dicho así, resulta fácil. No creo que lo sea en la práctica real, ni lo ha sido nunca. Pero la humanidad puede ayudarnos a superar nuestras limitaciones técnicas. Y ése, en definitiva, creo que es uno de los principales mensajes de este post.

      Un saludo.

      CARLOS

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      1. Pues no, no es fácil decirle a un paciente: “Mira, no sé qué hacer con tu enfermedad, pero no es que no lo sepa yo, es que no lo sabe nadie, porque no hay ninguna evidencia y si hay mucha ignorancia, así que vamos a ponernos de acuerdo en qué hacer; nos pondremos de acuerdo tú, yo, y el farmacéutico, que nos ayudará -haciendo una adecuada y ajustada lectura crítica de la literatura científica- a saber que no se sabe nada de nada, y cuidará de que no te sugiera algún fármaco sin evidencia suficiente, porque eso, según Montori, podría ser corrupción.” :-)

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  1. Efectivamente, Carlos, no son así. En general, los médicos elegimos un tratamiento, a veces inevitablemente sobre la base de evidencias de mala calidad, que incluyen deducción fisiopatológica, y “opiniones de expertos”, o resultados de estudios simplemente observacionales, tratando de resisitir siempre al marketing y a la presión de la industria por un lado, y al nihilismo al que conduce el talibanismo ocasional de la MBE por el otro. Elegido ese tratamiento, -unas veces farmacológico, otras no-, comunicamos al paciente los pros y contras del mismo, y tratamos de que mantenga una confianza bien informada, y de lograr su cumplimiento. Esta actitud no siempre es fácil de llevar a cabo, y desde luego consume un tiempo del que a veces no se dispone, tanto en Atención Primaria como en Hospitalaria. Así están las cosas. Buen día.

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    1. No, Dr. Maestre, efectivamente no es así. Como tampoco sería corrupción que un médico elija un fármaco en lugar de otro a pesar de que no tenga evidencia suficiente, si él piensa que puede suponer lo mejor para su paciente.
      Corrupción es aprovecharse de un cargo, en nuestro caso público, para obtener beneficios propios, ya sea económicos o de otro tipo.

      Dicho esto, no sé si corrupta, pero información sesgada, destinada a que el clínico sobreestime beneficios, la hay. Y gente que se deja querer (no sólo médicos, también farmacéuticos, y todo el elenco de profesionales…) también.
      Comenta usted que el médico siempre intenta resistir al marketing y a la presión de la industria por un lado, y al nihilismo resultante del talibanismo de la MBE por otro.
      Me alegro por lo primero, y no estoy de acuerdo con lo segundo. La Medicina basada en la evidencia no niega las cosas, al contrario, las atestigua, incluso cuando dice que hay una ausencia de efecto, esa es una afirmación en sí.
      Y si resulta que ello está en contra de la afirmación de la industria que dice que sí hay efecto, afortunadamente los profesionales disponemos ya de las herramientas para discernir cuál de las dos afirmaciones es más correcta, o menos errónea (como prefiera).

      Con respecto al “talibanismo” de la MBE, en mi opinión la MBE será todo lo talibán que uno le deje serlo, si es que ésta (a través de alguien) lo pretendiera. La evidencia, a fin de cuentas, y aunque pueda verse actualmente casi como un ente conformado por una serie de revistas, volúmenes, etc en papel que nutren bibliotecas y datos y más datos en bases crecientes, no es nada más que el conjunto de resultados obtenidos, y recogidos, tras el acto médico de la prescripción/aplicación de una tecnología (incluidos fármacos) a un paciente por un tiempo determinado. Esta evaluación de los resultados, que muchas veces no puede llevarse a cabo en la práctica diaria por la falta de tiempo a la que usted se refiere de manera tan acertada, es lo que la hace valiosa.
      Pero hasta ahí. Es usted, como especialista probablemente muy formado e inteligente (igual que Carlos) quien debe situar a la MBE en el lugar que crea conveniente para brindar la mejor atención a sus pacientes.

      A mi desde luego me ayuda a trabajar cada día por la sostenibilidad de una Sanidad Pública y Universal, y a mis compañeros médicos del Hospital, FEAs como yo, no les desagradan muchas de las evidencias que comparto con ellos, como contrapeso a la información que se les reparte cada día por los pasillos.

      Reciban ambos un cordial saludo.

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  2. No, Dr. Maestre, efectivamente no es así. Como tampoco sería corrupción que un médico elija un fármaco en lugar de otro a pesar de que no tenga evidencia suficiente, si él piensa que puede suponer lo mejor para su paciente.
    Corrupción es aprovecharse de un cargo, en nuestro caso público, para obtener beneficios propios, ya sea económicos o de otro tipo.

    Dicho esto, no sé si corrupta, pero información sesgada, destinada a que el clínico sobreestime beneficios, la hay. Y gente que se deja querer (no sólo médicos, también farmacéuticos, y todo el elenco de profesionales…) también.
    Comenta usted que el médico siempre intenta resistir al marketing y a la presión de la industria por un lado, y al nihilismo resultante del talibanismo de la MBE por otro.
    Me alegro por lo primero, y no estoy de acuerdo con lo segundo. La Medicina basada en la evidencia no niega las cosas, al contrario, las atestigua, incluso cuando dice que hay una ausencia de efecto, esa es una afirmación en sí.
    Y si resulta que ello está en contra de la afirmación de la industria que dice que sí hay efecto, afortunadamente los profesionales disponemos ya de las herramientas para discernir cuál de las dos afirmaciones es más correcta, o menos errónea (como prefiera).

    Con respecto al “talibanismo” de la MBE, en mi opinión la MBE será todo lo talibán que uno le deje serlo, si es que ésta (a través de alguien) lo pretendiera. La evidencia, a fin de cuentas, y aunque pueda verse actualmente casi como un ente conformado por una serie de revistas, volúmenes, etc en papel que nutren bibliotecas y datos y más datos en bases crecientes, no es nada más que el conjunto de resultados obtenidos, y recogidos, tras el acto médico de la prescripción/aplicación de una tecnología (incluidos fármacos) a un paciente por un tiempo determinado. Esta evaluación de los resultados, que muchas veces no puede llevarse a cabo en la práctica diaria por la falta de tiempo a la que usted se refiere de manera tan acertada, es lo que la hace valiosa.
    Pero hasta ahí. Es usted, como especialista probablemente muy formado e inteligente (igual que Carlos) quien debe situar a la MBE en el lugar que crea conveniente para brindar la mejor atención a sus pacientes.

    A mi desde luego me ayuda a trabajar cada día por la sostenibilidad de una Sanidad Pública y Universal, y a mis compañeros médicos del Hospital, FEAs como yo, no les desagradan muchas de las evidencias que comparto con ellos, como contrapeso a la información que se les reparte cada día por los pasillos.

    Reciban ambos un cordial saludo.

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  3. Pues estoy bastante de acuerdo con usted, Emilio, y apenas me veo en la necesidad de matizar un par de cosas después de leerle. Sin duda que la MBE es una herramienta, un método, y como tal quien incurre en potencial talibanismo no es ella, sino sus exegetas.

    La MBE gradúa el nivel de calidad de las pruebas -mal llamadas “evidencias”- a favor o en contra de algo, desde las de alta calidad hasta las de poca o baja, pero estas también son pruebas en las que no tenemos más remedio que apoyarnos, pues lamentablemente, áreas muy extensas de nuestra práctica no están protegidas por el beneficio que da la información que emana de ensayos clínicos, o estos fueron defectuosos, o no incluyeron pacientes como el que tenemos delante, y hay que saltar casi en el vacío. Viene siendo frecuente últimamente negar la validez externa a muchos ensayos, de forma que lo que fueron sus “criterios de inclusión”, siempre necesariamente restrictivos, se convierten de forma torticera en “criterios de indicación”, sobre todo de cara a la financiación.

    Los informes de la Cochrane terminan en su mayoría con: “la ausencia de evidencias de calidad no permite…”, y ahí los exegetas dicen: “¡Alto!”, y sin embargo, no podemos pararnos. Otras veces, las evidencias, incluso de calidad, chocan con el precio, o más bien con el gasto en euros a corto plazo. El problema práctico surge cuando ese “¡Alto!” implica, por ejemplo, la negativa a un visado de financiación. Creo que, por lo demás, estamos diciendo lo mismo. Comparto con usted la fe en, y el deseo de, una sanidad pública universal y sostenible, y por ella trabajo a diario. Saludos.

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