Hace casi un año dedicamos un post al inminente lanzamiento de dapagliflozina y hoy queremos hacer lo propio con canagliflozina, fármaco que comparte no pocas virtudes y defectos con el producto de AstraZeneca. En efecto, está prevista la próxima comercialización -como ya ha ocurrido en otros países- de canagliflozina (Invokana, Janssen-Cilag) fármaco con un atractivo nombre comercial y un expediente científico extenso que cae en las deficiencias habituales. A saber, estudios a cortísimo plazo, variables orientadas a la enfermedad -nada menos que en DM2- y pocas comparaciones con los fármacos a los que pretende desplazar en el mercado. Por ello, mucha invocación será necesaria para hacer de canagliflozina en un blockbuster. Pero no desesperes, que detrás está Janssen, cuyos magos del marketing han convertido en un éxito de ventas un metabolito de su producto estrella una vez que, claro está, éste ha perdido la patente. Hablábamos de canagliflozina. Hemos leído algunos documentos de referencia, alguna que otra evaluación y te presentamos las mimbres. El cesto, tendrás que hacerlo tú solo…

¿Qué es? Canagliflozina es un fármaco de administración oral (dosis inicial 100 mg/día) indicado, según la ficha técnica, en el tratamiento en monoterapia de la DM2 en pacientes en los que la dieta y el ejercicio por sí solos no logran un control suficiente de la glucemia, cuando el uso de metformina se considera inadecuado por presentar intolerancia o contraindicaciones y en el tratamiento complementario, junto con otros medicamentos antihiperglucemiantes como la insulina, cuando éstos, junto con dieta y ejercicio, no logren un control adecuado. Este fármaco, como  dapagliflozina, inhibe de forma selectiva y reversible el contransportador sodio-glucosa 2, reduciendo la reabsorción renal de glucosa, aumentando su excreción renal y disminuyendo, por tanto, la glucemia en ayunas y postprandial.

¿Qué evidencia avala su uso? la eficacia de canagliflozina se basa en 7 ensayos clínicos pivotales en fase III cuyo posicionamiento en el esquema terapéutico de la DM2 queda bien definido en la siguiente figura (original de Janssen):

No obstante, la nomenclatura utilizada para publicar los estudios ha sido otra y por eso incluimos esta imagen que hará que los más interesados puedan encontrar los estudios con facilidad. Así, por ejemplo el estudio DIA3005 equivale al CANTATA-M y el DIA3009 al CANTATA-SU.

Además se realizó un estudio en ancianos (DIA3010) un estudio en pacientes con IRC moderada (DIA3004) y otro de seguridad cardiovascular (CANVAS). Según el EPAR de canagliflozina en total se incluyeron 10.285 pacientes diabéticos, mayoritariamente blancos y varones con una edad media de 59,5 años (3.082 con una edad >65 años y 510 >75 años).

Es interesante señalar que el NICE en su evaluación consideró de interés sólo los estudios con un comparador activo en terapia dual (DIA3009 y DIA3006) o triple terapia (DIA3015) a los que juzgó como de una buena calidad metodológica.

¿Es seguro? los datos de seguridad de canagliflozina provienen de un conjunto de 3 subgrupos de pacientes tratados con canagliflozina 100 mg (n=3.092) canagliflozina 300 mg (n=3.085) y otros (placebo, glimepirida y sitagliptina; n=3.262). La incidencia de efectos adversos que motivaron el abandono del tratamiento fue superior entre los tratados con la dosis de 300 mg de canagliflozina (7,3%) que en la de 100 mg (5,6%) u otros (5,0%). Los efectos adversos que motivaron el abandono de >0,2% de los pacientes en el grupo tratado con canagliflozina 300 mg fueron disminución de la tasa de filtración glomerular, insuficiencia renal e incremento de la creatinina plasmática. La incidencia de efectos adversos graves y muertes fue similar entre los tratados con canagliflozina y placebo u otro fármaco. Entre los primeros, los efectos adversos que tuvieron lugar en al menos el 5% de los sujetos fueron nasofaringitis, hipoglucemia, infecciones del tracto respiratorio superior, del tracto urinario, diarrea, artralgia, dolor de espalda y cefalea.

En relación a las micosis genitales, la incidencia fue superior en las mujeres que tomaron canagliflozina 100 mg (14,7%) y 300 mg (13,9%) que en las que tomaron placebo (3,1%). En varones, la incidencia fue, respectivamente, del 7,3% y 9,3% vs el 1,6% en los que tomaron placebo.

¿Es eficaz? La variable de resultado principal en los estudios pivotales fue el cambio del %HbA1c con respecto al valor basal a las 26 semanas (en la mayoría de los estudios) y a las 52 si hubo comparador activo. Frente a placebo, canagliflozina 100 mg modifica la HbA1c en -0,91 (media ajustada) (IC955 -1,09 a -0,73) mientras que la dosis de 300 mg la modifica en -1,16 (-1,34 a -0,98). Los resultados son más discretos en doble y triple terapia (ver cuadro más arriba). No se ha investigado el impacto de canagliflozina en variables de resultado orientadas al paciente (morbimortalidad asociada a la DM2).

 Otros aspectos de interés: para evaluar la seguridad cardiovascular de canagliflozina se puso en marcha un ensayo clínico denominado CANVAS que no está previsto que finalice hasta 2018, pese a que el fármaco ya está comercializado en otros países. Por otra parte, sólo se han publicado comparaciones directas con sitagliptina y glimepirida y no hay evidencias de seguridad y eficacia más allá de las 52 semanas. La administración de canagliflozina no debe iniciarse en pacientes con una TFGe <60 ml/min/1,73 m2 o CrCl <60 ml/min. Tampoco debe administrarse a pacientes con enfermedad renal terminal ni a pacientes en diálisis, puesto que en estas poblaciones no se espera que sea eficaz. En pacientes ≥65 años, deben tenerse en cuenta la función renal y el riesgo de depleción del volumen. No debe usarse durante el embarazo ni la lactancia.

Comentario: el expediente de canagliflozina nos devuelve a un escenario muy manido. Esto es, un fármaco nuevo, con ensayos clínicos a corto plazo en los que se ha evaluado su impacto en variables de resultado intermedio en distintas circunstancias. Desde este punto de vista, siendo rigurosos, deberíamos hablar de fármacos hipoglucemiantes y no de antidiabéticos. Tratar la diabetes, es decir, prevenir sus complicaciones y evitar una muerte precoz debería ser otra cosa. Del impacto de canagliflozina en el peso y la presión arterial ni hablamos porque, hasta donde sabemos, no se ha hecho aún un ensayo clínico que evalúe su significación clínica.

Canagliflozina, por tanto, tiene las trabas habituales: una eficacia limitada que no mejora la de las alternativas ya disponibles y un perfil de seguridad con muchas lagunas, todo lo cual invita a utilizarla, en base a la evidencia actual, como fármaco de 3ª línea en pacientes en los que metformina y sulfonilureas no sean eficaces, tolerados o estén contraindicados. En dicha línea tendrán que competir con dapagliflozina, los GLP-1 y los iDPP4 como una alternativa más, como nos advierte el NICE en su evaluación. Y por supuesto con la prudencia que requiere la ocasión, evitando generalizar su uso en los 5 primeros años tras su comercialización.

Como canagliflozina no está comercializada aún en España, no sabemos con qué precio saldrá al mercado (imaginamos que similar a dapagliflozina). No obstante, en el Reino Unido, se ha posicionado en la banda alta de precios para añadir más desazón a nuestra desazón: el valor terapéutico tampoco tiene relación con el precio al otro lado del Canal de la Mancha. Todo lo cual nos ha recordado la célebre cita del irlandés Oscar Wilde: el hombre puede creer en lo imposible, pero no creerá nunca en lo improbable. Y nosotros, a tenor de lo visto, no vamos a ser una excepción. Esto, no tiene arreglo…