(Ann Intern Med) ¿Beneficia a los pacientes con DM2 añadir exenatida al tratamiento con insulina?

Esta semana se ha publicado en Annals of Internal Medicine un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo  que, con el título Use of Twice-Daily Exenatide in Basal Insulin–Treated Patients With Type 2 Diabetes ha tenido como objetivo responder a la siguiente pregunta de investigación: en pacientes con DM2 tratados con insulina ¿mejora exenatida, en comparación con placebo, el control glucémico? En el estudio participaron 259 pacientes adultos tratados con insulina glargina sola o asociada a metformina, pioglitazona o ambas, que fueron asignados de forma aleatoria a un grupo de tratado con exenatida 10 μg bis in die (n=137) o placebo (n=122) durante 30 semanas. La variable de resultado principal fue el cambio registrado en la HbA1c y como resultado más relevante, se registró una disminución de este parámetro del 1,74% en el grupo tratado con exenatida y del 1,04% en el tratado con placebo (diferencia entre grupos del -0,69% IC95% -0,93% a -0,46%; p<0,001). Con estos resultados, los autores -que contaron con el patrocinio de Eli, Lilly and Company y Amylin Pharmaceticals-  concluyen que añadir exenatida mejoró el control glucémico sin incrementar las hipoglucemias ni el peso en la población estudiada. Los efectos adversos más frecuentes asociados al uso de exenatide fueron náuseas, diarrea, vómitos, cefalea y estreñimiento.

Posiblemente este estudio llegue a tus manos por las vías habituales en próximas fechas: nada más y nada menos que un fármaco que mejora el control glucémico en pacientes descarriados con DM2 y sin aumentar los desagradables (y peligrosos) episodios de hipoglucemia, ni el peso. Pero no tan deprisa: podemos estar ante una investigación con un serio sesgo promocional, cuya metodología merece ser minuciosamente revisada. Lo hubiéramos hecho con mucho gusto si no fuera por el editorial que David Nathan, con el título Time for Clinically Relevant Comparative Effectiveness Studies in Type 2 Diabetes ha perpetrado en el mismo número del Annals. Como el artículo es una lección mágistral hemos traducido y adaptado su contenido para averiguar las razones de tan contundente título. Son éstas…

La epidemia de DM2 continúa con un gran coste humano y económico. Gran parte del gasto derivado de esta enfermedad es atribuible a la aparición, a largo plazo, de complicaciones como retinopatía, nefropatía y neuropatía, que son la principal causa de ceguera, insuficiencia renal, amputaciones y otras patologías. Además, la DM2 se asocia con un incremento de 2 a 5 veces del riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular, lo que contribuye a una mortalidad prematura. Afortunadamente, las complicaciones microvasculares pueden reducirse sustancialmente disminuyendo la glucemia. Lo que no está claro es si dichas reducciones disminuyen la enfermedad cardiovascular en estos pacientes. En base a numerosos ensayos clínicos, se ha establecido como meta terapéutica razonable un nivel de HbA1c <7% (lo que equivale a una glucemia de ≈150 mg/dL) para reducir las complicaciones microvasculares. Aunque el ensayo clínico más persuasivo en DM2 -el UKPDS- utilizó fármacos que ahora están disponibles como genéricos y son relativamente baratos, la necesidad de conseguir y mantener unos niveles reducidos de HbA1c y el obvio aumento del mercado farmacoterapéutico en todo el mundo, ha expoleado el desarrollo de 7 nuevas clases de fármacos en los últimos 15 años, que complementan las 3 clásicas: insulina, metformina y sulfonilureas. Más aún, la progresiva disminución de la funcionalidad de las células β pancreáticas y el consiguiente empeoramiento del control glucémico, han provocado también el desarrollo de novedades farmacológicas atractivas cuando no necesarias. el coste de los nuevos medicamentos ha llegado a ser un problema considerable. Entre 2.001 y 2.007, el coste de la farmacoterapia de la DM en los Estados Unidos casi se ha duplicado, debido principalmente al uso de los nuevos y más caros medicamentos. Dada la magnitud de la epidemia de diabetes, la necesidad de controlar la glucemia de forma efectiva durante un largos períodos de tiempo es crítico para comparar los fármacos y las estrategias terapéuticas. Los autores del consenso internacional para el algoritmo de tratamiento de la DM2 censuraron la escasez de estudios que comparen los fármacos directamente. Más recientemente, como reconocimiento a la importancia que, desde una perspectiva de Salud Pública tiene la investigación sobre efectividad comparada, en Estados Unidos se ha legislado y librado fondos para su desarrollo, debiendo investigarse y ponderarse los efectos de los diferentes tipos de antidiabéticos sobre la glucemia a largo plazo, los factores de riesgo cardiovasculares y su perfil de efectos adversos, seguridad, tolerabilidad y costes.

Desafortunadamente en estudio de hoy, diseñado de forma coordinada con el laboratorio productor de exenatida, nos sirve de poco en la comprensión del papel relativo de los nuevos fármacos y no supone avance alguno en términos de efectividad comparada. Como otros muchos ensayos diseñados y patrocinados por la industria, el diseño de este estudio no amenaza la posición de exenatida, ya que su eficacia es confrontada con un placebo y no con un comparador activo. Los autores combinaron exenatida con insulina, presumiblemente con la intención de lograr una nueva indicación. Es admirable que el estudio sea doble ciego y utilizara el mismo protocolo de ajuste de la insulina en ambos grupos de tratamiento. No obstante, es cuestionable que el estudio sea realmente ciego considerando la alta prevalencia (probablemente >50%) de efectos adversos gastrointestinales con exenatida. Más aún, aunque las mayores dosis de insulina utilizadas en el grupo placebo sugieren que el algoritmo de utilización de insulina se aplicó según el diseño del estudio en ambos grupos, uno se pregunta porqué no se ajustó la insulina basal con más agresividad en el grupo placebo, para conseguir unos niveles de glucemia en ayunas <100 mg/dL. Los niveles de este parámetro conseguidos en el grupo placebo fueron de 122 mg/dL y de 113 mg/dL en el grupo tratado con exenatida.

Los autores destacan que los objetivos actuales de la DM2 no se consiguen añadiendo una insulina preprandial a la insulina basal. Debido a la elección de un placebo en vez de un comparador activo, sólo podemos concluir que añadir exenatida a insulina disminuye la HbA1c en un 0,7% (un efecto similar al conseguido por este antidiabético en otros estudios con combinaciones de medicamentos) al coste de dos inyectables más al día, unos efectos adversos gastrointestinales muy frecuentes y un coste adicional de 3.500$ al año. El estudio demostró un efecto sobre el peso, aunque pequeño: exenatida disminuyó el peso en 1,8 kg y la insulina lo aumentó en 1,0. Por otra parte, el estudio tuvo una duración de sólo 30 semanas, lo que limita su aplicabilidad en una enfermedad crónica en la que el efecto farmacológico es importante durante décadas, no meses. La aparición de nuevos fármacos para tratar la DM2 debe tamizarse por una clara comprensión de los beneficos y riesgos a largo plazo de los mismos y sus combinaciones. Los viejos fármacos -metformina, sulfonilureas e insulina- recomendados como primer escalón de tratamiento,  continúan siendo más efectivos en la disminución de la glucemia y son substancialemente más económicos que los nuevos fármacos. Sulfonilureas e insulina se asocian a un modesto incremento del peso y relativamente raros episodios de hipoglucemias. Estudios como éste no son adecuados para comparar la efectividad y coste-efectividad del cada vez más complejo arsenal terapéutico a nuestra disposición. Necesitamos estudios de efectividad comparada a largo plazo, para determinar el mejor abordaje terapéutico en la creciente epidemia de DM2 que sufrimos y que no parece que vaya a ralentizarse.

Comentario: aunque el post de hoy es más largo de la habitual, recomendamos su lectura, sobre todo a aquéllos que son diana de este tipo de estudios y a los lectores más jóvenes. Su autor, Nathan, es el Guardiola de la diabetes. Un tipo que atrincherado, detrás de su mostacho, dispara a la línea de flotación de estudios como éste, encaminados más al sustento de argumentos promocionales que a desbrozar el lugar del fármaco en cuestión en la cada vez más compleja farmacoterapia de la DM2. No en vano, es editorialista de las más prestigiosas publicaciones. Y suyo es el artículo que apostó decididamente por las tesis de los autores del primer meta-análisis que puso en la picota a rosiglitazona. A estas alturas, pensamos que se jugó su prestigio anteponiendo el interés de los pacientes a cualquier otro, cuando lo más cómodo hubiera sido, por ejemplo, guardar silencio. Una vez más, la voz de Nathan atrona desde la cátedra -esta vez del Annals- para señalar las limitaciones metodológicas y de planteamiento de un estudio que, cuando llegue a tus manos, ya sabes con qué intenciones fue concebido.

13 comments

  1. Saludos Carlos: también me ha llamado poderosamente la atención este magnífico editorial. Comentaba en un post http://wp.me/pG49m-wJ que si hubiese sido el autor del ensayo quizás hubiese preferido que me lo rechazaran del Ann Intern Med y así haberme ahorrado esta más que sonrojante puesta en evidencia.
    Es un trabajo diseñado para obtener una nueva indicación y no dudaron en vestirlo con “lo mejor de la MBE”: ensayo randomizado, doble ciego…. Afortunadamente no soporta una lectura crítica pausada que, como bien dices nos la ahorra y de que manera Nathan, el editorialista.
    ¿Importan los diabéticos?. La verdad es que parece que no mucho.

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  2. Hola, Luis:
    Gracias por tu comentario. Confieso que no había leído tu entrada sobre el tema, pero sí otra (http://redgedaps.blogspot.com/) que me preocupó bastante porque Mateu Seguí, su autor (al que sigo con fruición desde hace tiempo) se enreda mucho en las entrañas del estudio y no vuela en círculo sobre su aportación, como hace Nathan. Fue esa lectura la que me animó a traducir el editorial que, como has visto, hace una magnífica contextualización del ensayo, al que fulmina en base a sus propias limitaciones metodológicas y, sobre todo, conceptuales. Como bien dices en tu blog, tanto pa casi ná. Pero con una salvedad: si exenatida logra la nueva indicación, habría que darle la vuelta a la frase: casi ná… para tanto.
    Un saludo.
    CARLOS

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  3. Hola, te agradezco tu post pues con ella y la editorial de Nathan pones un contrapunto
    a este estudio, como todos criticable. Mi intención no es defenderlo ni creer que se trata de la panacea simplemente se trata de un estudio que intenta poner luz en una cuestión que hasta este momento no se conocía y que un reciente RS dejó en interrongante -Tzefos M *-. Las conclusiones son imporantes para el laboratorio fabricante, pero también lo son para nosotros por si un día pensamos en utilizar dicha asociación; y sobre todo si un día – principal escollo- las dos inyecciones se convierten en una semanal.
    El discurso de Nathan es conocido y compartido pero “intenta poner puertas al campo” y esto es imposible, la investigación sigue para adelante y no tiene un límite. Los nuevos fármacos probablemente no son saltos cualitativos, ni tampoco costeefectivos pero intentan llenar los huecos que hasta ahora nos deja la terapéutica, y nos generan alternativas a utilizar. Se queja que no se trata de un “comparative effectiveness research (CER)”, pero es que ese sería otro estudio, ni que los resultados sean espectaculares, pero tampoco creo que sea este el objetivo del mismo. En mi opinión, el estudio tiene el valor que tiene, que es establecer la posibilidad de utilizar una asociación con unos efectos sobre la Hba1c, sobre las dosis de insulina glargina, sobre el peso, las hipoglucemias modestas, pero interesantes y con unos efectos secundarios menores de los que escribe Nathan. El principal defectos que fue realizado integramente por el laboratorio interesado, sin embargo el 75% de la investigación en fármacos tiene este inconveniente. Mateu Seguí

    http://redgedaps.blogspot.com/2011/01/puede-utilizarse-conjuntamente-el.html

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    1. Hola, Mateu:
      Gracias por tu comentario. Como he dicho más arriba, te sigo con interés desde hace tiempo en Redgedaps y Quid Pro Quo blogs que tengo enlazados en Los Favoritos de Oro. Efectivamente, Nathan “atrona de nuevo desde la cátedra” y siempre me ha parecido un tipo osado, duro en su criterio y directo en la exposición de los argumentos. Estoy de acuerdo contigo en que los avances se dibujan en papel milimetrado. Pero este estudio, en particular, por el número de pacientes, variables de resultado o duración del seguimiento -entre algunas de las limitaciones que reconocen los autores- creo que está orientado a la promoción pura y dura. Por cierto, el título de mi post es una adaptación de la versión para pacientes del estudio publicado en el Annals. Sería interesantísimo conocer qué opinan ellos, desde el otro lado de la mesa, sobre todo esto. A ver si alguno se anima…
      Un cordial saludo.
      CARLOS

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      1. No hace falta que exenatida obtenga la indicación de empleo conjunto con insulina puesto que en la actualidad ya se emplea combinada en una proporción importante de pacientes. Los médicos que lo hacen (endocrinos, casi siempre) se justifican en contrarrestar el incremento de peso asociado a la insulina. Pero tu entrada aclara muchas cosas, e igual hay que buscar otras alternativas… Gracias. Un saludo.

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        1. Gracias, Cecilia. Los médicos suelen ir por delante de las indicaciones autorizadas. Y yo, personalmente, no lo veo mal si se hace con orden y concierto. En este caso, como se desprende del estudio, no parece que el beneficio obtenido, en términos de control glucémico, sea muy brillante, lo que hay que tener en cuenta a la hora de buscar alternativas en determinados pacientes.
          Como el post era muy largo, se quedaron en el correspondiente comentario muchas cosas en el tintero. Dos apuntes rápidos aprovechando la ocasión: obsérvese el número de pacientes reclutados y los finalmente aleatorizados (por aquello de la validez externa) y obsérvense las pérdidas en el estudio (por la seguridad). Son detalles también importantes a la hora de valorar el alcance de los resultados.
          Un saludo.
          CARLOS

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  4. Cada vez, por desgracia, se nos puede decir a todos (en general) lo que dijo el Dr. Nissen (el que echó por tierra el Vioxx, el Muraglitazar y, más recientemente, la Rosiglitazona) hace un par de años a los endocrinos americanos, cuando les llamó “glucosacentristas”, por preocuparse solo de las glucosiladas y no de los efectos de las terapias a largo plazo. Por desgracia antidiabéticos con efectos beneficiosos (macro o microvasculares) a ese plazo tenemos muy pocos fármacos: La metformina (UKPDS), la glibenclamida (UKPDS-80), la insulina (UKPDS-80), la gliclazida (ADVANCE). El efecto beneficioso de la Pioglitazona (PROACTIVE) es muy dudoso, pues era en cuanto a morbilidad en diabéticos con enfermedad cardiovascular y no se analizaron los efectos secundarios (vénase las cartas posteriores del Lancet, que parece que todo el mundo quiere olvidar, donde se remarca el aumento de ICC y cáncer de vejiga) y el estudio con Acarbosa es penosos (los grupos no eran comparables al inicio) ¿Alguien conoce alguno más?. Emplear otros fármacos es sólo cuestión de fe (y de mucho, pero que mucho dinero) y si mira uno las datos de gasto en ellos del SNS se le ponen los pelos como escarpias (no digamos los datos de EE.UU). La pena es que, mientras no habiliten un sistema para prolongar las patentes a aquellos que demuestren efectos a largo plazo, no dispondremos de más estudios, pues la industria no está dispuesta a sufragarlos (y no digamos los SNS que lo de la ciencia parece que no va con ellos).

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    1. Hola Juan Carlos:
      Ya veo que la diabetes es un “tema dulce” para ti. Para ser justos, hay que reconocer que demostrar resultados sólidos en “variables duras” es complicado y costoso en tiempo y en dinero. Pero pasan los años, lustros y décadas y se siguen haciendo pequeños estudios -como el que nos ocupa- en el que se sigue insistiendo en variables intermedias con resultados pobres -no lo olvidemos- en comparación con un placebo y con efectos adversos nada desdeñables. Esta crítica es extensible a la iniciativa privada y, por supuesto, a la pública, en una patología que se va a convertir en un quebradero de cabeza en los próximos años.
      Otra cosa que quiero apuntar es que con pequeños estudios como éste, el fármaco investigado se puede postular como una alternativa a otros que sí han demostrado -como tu comentas- resultados clínicamente relevantes. Luego llega la realidad y rompe el hechizo: los fármacos nuevos, intensamente promocionados, barren de la práctica clínica a los “viejos rockeros” tan útiles desde la óptica del paciente. El mundo alrevés. Y cuando alguna voz se levanta criticando la situación, se intenta acallar diciendo que se rige por criterios economicistas. Pero claro, el gasto sanitario es mucho más que el gasto farmacéutico. Éste, está perfectamente computado. Lo que nos cuestan las cegueras, amputaciones, infartos, muertes prematuras o el sufrimiento de los pacientes etc, etc es más difícil de cuantificar. Pero aquí está, sin duda alguna, el meollo de la cuestión. Por esto mismo, necesitamos -como dice Nathan- otro tipo de estudios.
      Gracias por tu comentario y recibe un cordial saludo.

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  5. Hola, comparto vuestra apreciaciones, pero la afirmación que hace Cecilia de ”
    No hace falta que exenatida obtenga la indicación de empleo conjunto con insulina puesto que en la actualidad ya se emplea combinada en una proporción importante de pacientes. Los médicos que lo hacen (endocrinos, casi siempre) se justifican en contrarrestar el incremento de peso asociado a la insulina.” creo que no es de recibo y solo puedo entenderlo “en parte” proveniente de alguien que ve pacientes. La realidad es que hasta que no salió publicado en el ADA que la metformina podía prescribirse en ciertos casos en prevención aunque existían estudios que avalaban, muchos médicos no se atrevieron a utilizarla. Otros esperan que salga en la ficha técnica.
    Si, si no está demostrado, no puede utilizarse y de hacerlo y tener un inconveniente, el juez apelará en primer lugar a la ficha técnica pues de no recoger esta indicación es punible judicialmente. Por tanto, todo lo que avale una indicación es imprescindible.. aunque existan osados que se arriesgen. Por tanto este estudio si existen médicos que utilizan esta asociación es importante.
    Por otro lado, lo de Nissen con una tortura estadística de 44 estudios pequeños a los que juntó el Dream y el Adop para llegar a un OR 1.4 sin signifcación estadística (p=0.03) sorprendió a propios y estraños. La realidad es que el tema nunca ha quedado claro y en mi opinión se suspendió la molécula (a punto de vencer la patente) por el hecho que existía una alternativa con menos riesgo aparente (pues la pio tiene muchos menos estudios). La realidad es que en metanálisis actuales se demuestra que su riesgo no se diferencia de la metformina. Comentario en red-Gedaps.
    http://redgedaps.blogspot.com/2011/01/previene-la-metformina-los-eventos.html

    Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial Infartion and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356:2457-71

    mateu seguí

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  6. Volviendo al tema de este estudio, remarcar que, tras tres años, vuelve a ocurrir lo mismo. Ya, en 2007, MALOZOWSKI hizo unas alegaciones parecidas para otra combinación de la Exenatida, esta vez con glitazonas con/sin metformina. El título, que creo que no necesita traducción, resume perfectamente el contenido del mismo: “Exenatide in combination therapy: small study, big market, and many unanswered questions” (Ann Intern Med 2007; 146: 527-528). Y, como decían Los Secretos “Todo sigue Igual”. Si ahondamos en el trasfondo del por qué se repite la historia, veremos que, cuando Lilly y Amylin tenían medianamente solventada su guerra con la Liraglutida de Novo (de una sola aplicación diaria), teniendo ya en la rampa de salida a la Exenatida semanal (Bydureon®), les “crecen los enanos” y Sanofi está trabajando, a buen ritmo, con la mezcla de su GLP-1 (Lixixenatida) con Lantus (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00975286), con la posible intención de comercializarlos en el mismo bolígrafo (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01146678). Es evidente que esto les puede hacer mucho daño, económicamente hablando (la Exenatida movió 790 millones de dólares en 2009 y estiman 2.000 para 2015, sólo en EE.UU). Así que ya sabemos un poco más del trasfondo de estos estudios rápidos y pequeños (lo “justito” para que apruebe la FDA la indicación).

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  7. Agradezco sinceramente a todos los que han participado en este sano intercambio de información, evidencias y opiniones, la altura del debate y la elegancia en la exposición de sus ideas. Seguro que muchos lectores han disfrutado (y aprendido) tanto como yo de este interesante tema.

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