(Therapeutics letter) Antipsicóticos en depresión no psicótica: una indicación no avalada por la evidencia

1442852430_265777_1442852669_noticia_normalHace un par de años un post de Sala de lectura advertía que la prescripción de suplementos de calcio para la prevención de fracturas era otro mito que, a la luz de la mejor evidencia, se tambaleaba. Suscribimos lo dicho entonces y apuntamos en la chuleta tres interesantes publicaciones del BMJ: dos revisiones sistemáticas cuyas conclusiones son, respectivamente, que incrementar la ingesta de calcio a través de la dieta o mediante suplementos tiene un pequeño efecto, no progresivo, sobre la densidad ósea, la primera y más clara la segunda, que no se debe recomendar el incremento de la ingesta de calcio, a través de suplementos o de la dieta, con el objetivo de prevenir fracturas.

Para aquellos que quieran ir al grano, recomendamos la lectura del editorial que comenta estos estudios cuyo título Calcium supplements do not prevent fractures y subtítulo Revisit recommendations to increase intake beyond a normal balanced diet, lo dicen todo. Una oportunidad más, inferimos nosotros, para insistir en unos hábitos de vida saludables y, por supuesto, deprescribir lo que no corresponda.

Pero no era nuestro objetivo hablar hoy de huesos y suplementos, sino del uso, cada vez más extendido, de antipsicóticos como potenciadores del tratamiento antidepresivo en el abordaje de las depresiones resistentes indicación que, hasta donde sabemos, sólo tiene en España quetiapina. Para ayudarnos a desentrañar qué evidencia avala esta indicación, Mercè Monfar ha traducido el último número de Therapeutics letter, un peso pesado del panorama farmacoterapéutico al que teníamos un poco olvidado y que hoy volvemos a poner bajo el foco. Esto es lo los canadienses tienen que decir sobre el tema. Y ojo, porque no te dejará indiferente…

En Canadá hay dos fármacos antipsicóticos autorizados para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) resistente a otros tratamientos. Quetiapina (Seroquel XR®) está autorizada en monoterapia o en combinación con antidepresivos tradicionales para el alivio sintomático del TDM «cuando los fármacos antidepresivos autorizados disponibles actualmente hayan fracasado.»1 Mientras que aripiprazol (Abilify®) solo está autorizado como tratamiento adyuvante en adultos con «respuesta insuficiente a tratamientos antidepresivos previos durante el episodio actual».2 Olanzapina, risperidona, ziprasidona y amisulpirida (no disponible en Canadá) también se han evaluado en ensayos aleatorizados para el TDM.  No obstante, este boletín se centra en quetiapina porque es el antipsicótico más estudiado en este ámbito.

Se denomina TDM a la depresión persistente e importante que perjudica la calidad de vida y afecta al trabajo, así como al funcionamiento social y familiar. En el peor de los casos, puede conducir al suicidio. En una revisión sistemática, la prevalencia durante toda la vida del TDM se ha estimado en 6,7 por cada 100 personas.3 Los objetivos de la terapia son la mejoría del sufrimiento, la prevención del suicidio y el restablecimiento del funcionamiento normal. La conservación del puesto de trabajo, las interacciones sociales positivas y un estilo de vida saludable son los objetivos terapéuticos obvios, pero es igualmente importante evitar la iatrogenia y cualquier efecto adverso. Normalmente, los ensayos clínicos son cortos y la única medida del efecto es la obtenida mediante escalas de valoración de la depresión basadas en síntomas.

El tratamiento farmacológico de la depresión se remonta a 1957, cuando el psiquiatra suizo Roland Kuhn manifestó que imipramina mejoraba la depresión grave de forma notable y rápida en pacientes hospitalizados.4 La busca subsiguiente de fármacos con efectos similares produjo varias clases de antidepresivos: tricíclicos, heterocíclicos, inhibidores selectivos de recaptación de la serotonina, inhibidores de recaptación de la serotonina y noradrenalina, y otros. Sin embargo, a pesar de su uso generalizado, los antidepresivos solo son ligeramente mejores que el placebo para todos los grados de depresión.5-8 Los efectos beneficiosos no son función de la dosis.9 Los antipsicóticos más antiguos, como clorpromazina, haloperidol, loxapina, etc., raramente se recetan para la depresión y únicamente para los síntomas psicóticos. Los antipsicóticos más modernos también son antagonistas de la dopamina y no están desprovistos de los efectos adversos de sus predecesores.10

Farmacología La etiqueta comercial antipsicótico atípico (de segunda generación) esconde propiedades compartidas con los antipsicóticos más antiguos. Con la excepción de clozapina, todos los antipsicóticos bloquean los receptores (D2) dopaminérgicos, provocan signos y síntomas extrapiramidales, discinesia tardía y hacen aumentar la concentración de prolactina plasmática. Los fármacos precursores o sus metabolitos activos también antagonizan la serotonina, la histamina y los receptores α. La norquetiapina, el metabolito activo de quetiapina, bloquea los receptores colinérgicos muscarínicos, lo que da lugar a xerostomía y otros efectos anticolinérgicos.1

Los fármacos de esta clase pueden inducir hipotensión ortostática a través del bloqueo de los receptores α. También causan aumento de peso, diabetes e hipercolesterolemia. Risperidona, quetiapina y aripiprazol aumentan la mortalidad cuando se utilizan para el control del comportamiento en casos de demencia.1,2,11

La mayor parte del uso mundial de estos antipsicóticos no es para la esquizofrenia, y muchos se aplican en indicaciones no autorizadas.12 Todos los antipsicóticos pueden afectar la vigilia, la concentración y la actividad mental, con frecuencia en función de la dosis.

La que dice la Cochrane La revisión12 de 2012 sobre los antipsicóticos de segunda generación para el TDM y la distimia en pacientes ambulatorios incluyó 28 estudios, en los cuales se utilizaron 5 fármacos (amisulpirida, aripiprazol, olanzapina, quetiapina y risperidona). Los ensayos fueron cortos; 22 se prolongaron durante 12 semanas o menos. Normalmente, los criterios de valoración evaluados fueron la «respuesta» o «remisión» derivadas de las puntuaciones en las escalas de Hamilton o Montgomery Asberg. Los autores llegaron a la conclusión de que los datos son «limitados» o contradictorios tanto para la monoterapia antipsicótica como para la terapia potenciada y que, en general, el tratamiento con los antipsicóticos de segunda generación se asoció con una peor tolerabilidad, principalmente debido a la sedación y al aumento de peso. Esta revisión no se ha actualizado aún para incluir todos los ensayos de los cuales se dispone de resultados en la actualidad.

Quetiapina para el TDM Identificamos 10 ensayos controlados, aleatorizados y doble ciego de quetiapina (25-600 mg/d) para el tratamiento del TDM13-22 y 1 ECA para el TDM con fibromialgia concurrente.23 En 9 ECA,  se comparó quetiapina en monoterapia solo con placebo, mientras que en 2 ensayos también se comparó con duloxetina y escitalopram.16,22 En 4 ECA, se añadió quetiapina (o placebo) a los antidepresivos estándar. La mayoría de los ensayos fueron de 6-8 semanas de duración; solo uno se prolongó más de 9 semanas. AstraZeneca patrocinó todos los ensayos, y diseñó, realizó y analizó los 8 más importantes. Un ECA incluyó 237 centros, la mayoría de los cuales aportaron muy pocos pacientes.18

Todos los estudios tuvieron tasas de abandono elevadas, mayores para quetiapina que para el placebo, debido a los efectos adversos. La alta incidencia de efectos adversos hizo muy probable la pérdida del enmascaramiento.14 El sesgo de selección a causa de la perdida temprana de participantes, junto con otros sesgos, hizo inadecuado el metanálisis, en tanto que únicamente acentuaría el sesgo. Normalmente, quetiapina redujo las puntuaciones de depresión en comparación con el placebo en alrededor de 2-3/60 puntos (MADRS) o 4-5/50 puntos (HAM-D). Las proporciones de «respuesta» o «remisión», definidas como reducciones arbitrarias en las puntuaciones de valoración, favorecieron a quetiapina, que proporcionó alrededor de un 10% de mejora absoluta. Estos pequeños efectos no son clínicamente significativos8 y es fácil que se debieran a los sesgos presentes en los ensayos. Además, la mejora en las puntuaciones de valoración se podría explicar porque el efecto sedante conducía a una mejora del sueño. Quetiapina no fue mejor que duloxetina16 o escitalopram22, y su adición a fluoxetina en un ECA no mejoró ningún criterio de valoración.14 La falta de ensayos a largo plazo ha tenido como consecuencia que AstraZeneca recomiende a los médicos en la monografía del producto el uso de quetiapina durante el menor tiempo posible que esté indicado clínicamente: «Cuando esté indicado un tratamiento más prolongado, el médico debe revaluar periódicamente la utilidad del fármaco a largo plazo para cada paciente, teniendo en cuenta los riesgos a largo plazo.»1

Los daños causados por quetiapina incluyen somnolencia o sedación hasta en un 69% de los pacientes, y efectos anticolinérgicos hasta en un 57%. Los efectos adversos comprenden aumento de peso, diabetes, síntomas extrapiramidales, mareo y cansancio. No hay pruebas de que quetiapina reduzca las tendencias suicidas en el TDM y no se notificaron efectos en la capacidad intelectual. Un único ensayo incluyó pacientes con depresión que toleraron y fueron estabilizados con quetiapina y asignados aleatoriamente a continuar con quetiapina o placebo. Este ensayo demostró que, en los primeros 14 días, hubo un aumento de los síntomas de deprivación en el grupo tratado con placebo en comparación con el tratado con quetiapina. Los síntomas incluyeron cefalea, insomnio, sudación, escalofríos, náuseas y diarrea.18 No se han estudiado los daños a largo plazo, aunque quetiapina acarrea riesgos significativos asociados con aumento de peso, diabetes y efectos anticolinérgicos.24

Otros antipsicóticos Los ensayos de aripiprazol y otros antipsicóticos estudiaron menos pacientes pero mostraron resultados similares y están limitados por los mismos sesgos metodológicos.12

Conclusiones 

  • En casos de trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento, no se ha demostrado que quetiapina mejore el funcionamiento general ni en monoterapia ni en combinación con un antidepresivo.
  • No hay datos científicos suficientes que indiquen que quetiapina haga disminuir ninguna escala de valoración de la depresión. Quetiapina provoca sedación, lo cual mejora el sueño.
  • Los sesgos metodológicos exageran los beneficios detectados y reducen al mínimo las desventajas, tales como el aumento de peso u otros daños a largo plazo.
  • Entre los efectos adversos se incluyen sedación frecuente, efectos anticolinérgicos y aumento de peso. Los daños a largo plazo se desconocen, pero probablemente comprenden un aumento del riesgo cardiovascular relacionado con el aumento de peso y cambios metabólicos.
  • Los datos acerca de otros antipsicóticos para la depresión no son mejores.

Comentario: el uso de antipsicóticos en la depresión resistente es un ejemplo de extensión de las indicaciones dirigido al goloso caladero de los pacientes que no responden al tratamiento antidepresivo habitual. Un magnífico propósito farmacoterapéutico que está lastrado por varios condicionantes: un diagnóstico a veces incierto, el uso extensivo de unos fármacos -los antidepresivos- cuya eficacia ha sido puesta en solfa por algunos autores y una evidencia para otros fármacos -esta vez los antipsicóticos- que, visto lo visto, no respalda de forma rotunda la indicación.

Para que lo hiciera, tendríamos que contar con ensayos clínicos sólidos desde el punto de vista metodológico, pertinentes, desde el punto de vista de las variables estudiadas, con resultados clínicamente relevantes y que evidenciaran que el coeficiente beneficio/riesgo es claramente favorable desde la perspectiva del paciente. A la vista de lo aportado por los canadieneses de Therapeutics Initiative, el uso de antipsicóticos en la depresión resistente sin tintes psicóticos es una añagaza más sacada de la chistera promocional. Añagaza que muchos prescriptores compran de forma desinteresada pensando en el interés del paciente, pero sin tener en cuenta -porque no suelen estar disponibles- aspectos farmacoterapéuticos y evidenciales relevantes a la hora de una compleja toma de decisiones.

Decía Krishnamurti que si posees claridad, si eres una luz interna para ti mismo, nunca seguirás a nadie. Y con este post no se trataba, en definitiva, de otra cosa…

14 comments

  1. No entro, ni salgo, en el uso de antipsicóticos atípicos en la depresión, pues no es mi terreno; ya sufren nuestros pacientes con demencia primaria o asociada a otros procesos neurodegenerativos, como el parkinson, las limitaciones impuestas a su uso por la aplicación “rigurosa” de la evidencia científica rigurosa, que solo es la que viene de los ensayos aleatorizados y ciegos, metodológicamente impecables, y si es publicados en el BMJ mejor ;-); todo lo demás es propaganda y mercantilismo… Únicamente me permito recordar eso tan manido de que la “ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia”, y añadir que en estos asuntos, a veces tan difíciles clínicamente, una cosa es “predicar”, con los ensayos clínicos en la mano, o con la mano vacía porque no los hay, y otra “dar trigo” a los pacientes y familiares que buscan desesperadamente una solución para los comportamientos disruptivos. Quienes no hacen clínica no viven eso, y exigen que consten en los documentos de visado frases literales que ajusten el caso a las indicaciones probadas y “aprobadas”. Saludos cordiales.

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    1. Hola, Pepe:

      Es cierto que la ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia. Pero también lo es que hay veces -como es el caso- que hay evidencia de que un tratamiento no tiene un coeficiente beneficio/riesgo favorable y algunos clínicos -espero que no sea tu caso- se empecinan en utilizarlo porque hay que dar trigo a los pacientes o sus cuidadores, caiga quien caiga, en vez de reconocer los límites de la Medicina (que, “evidentemente”, los tiene).
      Reconozco -por la parte que me toca- que es más fácil hablar como amanuense que como clínico. Pero precisamente por tener la salud de los pacientes en las manos, los clínicos deben ser -a mi juicio- los más interesados en discernir el grano (de trigo) que la paja promocional. Me consta -también por la parte que me toca- que en una inmensa mayoría de los casos así es, aunque desgraciadamente para los pacientes, aún quedan especímenes que, parafraseando a Churchill, les encanta aprender, pero odian que nadie les enseñe. Ya se bastan y sobran ellos solitos…

      Un cordial saludo.

      CARLOS

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    1. Gracias por el enlace, Joan-Anton. Si te das cuenta, la evidencia aportada va en la línea de la incluida en la revisión del Therapeutics letter: un ensayo clínico con muy pocos pacientes (181) una variable intermedia (MADRS) y una duración corta (12 semanas). Este tipo de estudios son necesarios (faltaría más) pero claramente insuficientes.
      Un saludo.
      CARLOS

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      1. Vaso medio lleno, vaso medio vacío… pero hay vaso, y hay contenido. El nihilismo terapéutico no debiera ser una opción en estas circusntancias, en mi opinión.

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  2. ¿Nihilismo terapéutico?. Yo no llamaría así a rechazar el uso de un fármaco por no tener buena evidencia que lo respalde. La pregunta apropiada sería ¿por qué aceptamos los médicos una indicación para un fármaco cuando los ensayos clínicos que respaldan dicho uso utilizan medidas de resultado subrogadas y duran menos de 12 semanas? La pérdida del enmascaramiento es habitual en los ensayos clínicos psiquiátricos debido a los efectos adversos. Algunos defienden el uso de placebos activos para reducir ese sesgo. Hay que recordar que la pérdida de enmascaramiento pueden afectar un 36% la medida del resultado final. Además, hay un clarísimo sesgo provocado por conflictos de interés: p.e. todos los ensayos clínicos con quetiapina patrocinados por el laboratorio. Y un ECA que se hace en 237 centros es , seguramente, un “seeding trial”.
    ¿Por qué usamos ese fármaco en esa indicación con esta mala evidencia disponible? ¿Por qué? ¿Por qué lo piden familias? Si no hay ningún tratamiento efectivo o con un balance beneficio/riesgo favorable, eso es lo que hay que decir al paciente y a las familias. Si aún así lo quieren usar, se podría discutir. Eso si, hay que explicar de manera clara que los antipisocóticos podrían aumentar el riesgo de muerte, de ictus, de infarto, de caídas, y que te podrían dañar los ganglios basales y dejarte con un trastorno del movimiento de por vida.
    Un cordial saludo y felicidades a Carlos por este blog, creo que uno de los mejores en información médica secundaria que conozco.

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  3. A ver, sebasignoli, si me explico. La falta de evidencias consideradas sólidas y de buena calidad por la MBE crea interregnos en los que hay que apoyarse en pruebas de menor calidad, a sabiendas de ello, o abstenerse de tratar; a eso llamo nihilismo, y es un peligro cierto y reconocido de la MBE. Es cierto que los antipsicóticos aumentan determinados riesgos, pero TODOS ellos, y desde luego los “típicos” probablemente mucho más que los “atípicos”. Por qué nunca el haloperidol ha creado las suspicacias que crean los nuevos? Sabes por qué, supongo. Dejarías sin tratar con antipsicóticos a un paciente con demencia y trastornos de conducta por esos riesgos? En todo caso, ahora se está hablando de depresión, que, insisto, no es mi campo. Disclaimer: no he recibido sobornos, ayudas económicas o en especie, ni ningún tipo de estímulo motivacional, más allá de muy ocasionales visitas de comerciales de la industria en relación con fármacos antipsicóticos. Saludos.

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    1. La evidencia o es sólida y de buena calidad o no lo es. Los campos en los que no hay evidencia o esta es poco sólida (una parte importante de la medicina, me atrevería a decir), primero hay que reconocerlo. Segundo, informar a las personas a las que vas a tratar y decidir que hacer de manera compartida y consensuada. A nivel personal, yo prefiero tender a no hacer si la evidencia no es sólida.
      No está nada claro que los antipiscóticos atípicos sean mejores que los típicos, ni en eficacia para el tratamiento de la esquizofrenia (su principal indicación), ni más seguros. Las mayores suspicacias vienen porque su uso se ha ido expandiendo a otras indicaciones (demencia, trastorno bipolar, TDAH, depresión), sin tener demasiado clara la eficacia ni el balance riesgo/beneficio.
      En relación al tratamiento de los trastornos de conducta que a veces se asocian a la demencia, es cierto que, a veces, no hay más remedio que usarlos, pero informando claramente a la familia de los riesgos antes comentados y decidiendo de forma consensuada.
      Un saludo, Pepe Maestre. ;)

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  4. Quizás estamos diciendo lo mismo, sebasvignoli, o parecido, aunque yo parezca mas “relativista”. No sé si deducir de tu guiño que nos conocemos. Sea o no sea, saludos.

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  5. Retomando lo que más o menos comentábamos ayer, en mi opinión, la abstención terapéutica en los terrenos de “penumbra evidencial” puede estar justificada en el ámbito de la prevención (Hay que tratar con estatinas a todos los colesteroles un poco altos en pacientes con bajo riesgo vascular? Hay que tratar farmacológicamente las “pre-hipertensiones”? Debe ser el objetivo 130/80 o 145/90)? hay que cambiar todos los AAS por clopidogrel en nombre de un beneficio marginal? Hay que cambiarles los ADO a todos los diabéticos tipo 2 en función del último trabajo ese que habéis comentado? Deben todas las fibrilaciones auriculares con indicación de anticoagular utilizar NACOs en lugar del matarratas?…) que es precisamente el terreno donde el gasto en medicamentos se dispara, y donde conviene esperar las pruebas de mejor calidad cuando no las haya.

    Sin embargo, en el tratamiento en procesos de alto riesgo, o de síntomas disruptivos o incapacitantes, me parece justo, conveniente y necesario, utilizar respaldos de “menos calidad” (no digo de mala calidad, sino de menor; no ensayos clínicos sesgados o metodológicamente defectuosos, sí estudios observacionales, series de casos, casos aislados, experiencia propia o de otros). Restringir en el uso de fármacos en deterninados contextos no muy prevalentes es eliminar el chocolate del loro. Una cosa es predicar desde el sillón o la tribuna, y muy otra fajarse en la trinchera, donde el recurso al “arte”, incluyendo carisma y efecto placebo, no debe ser despreciado, como se hace por los “talibanes de la evidencia”. Quienes están en la trinchera quizás me entiendan. Por supuesto, quien utilice esos recursos debe ser consciente de que está haciendo uso de ellos, e informar debidamente.

    Un comentario final: es poco probable que un ECA se use como “estudio siembra”, especialmente si hay “ciego”. Tradicionalmente los “estudios siembra” han sido fase IV, postcomercialización, que además antes eludían o trataban de eludir a los comités de ensayos, y de los que siempre nos hemos mantenido al margen; yo creo que esto ya no ocurre en nuestro medio, pero puedo estar equivocado,

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    1. Estoy de acuerdo con tus comentarios, Pepe Maestre. En respuesta a tus dudas, que yo sepa, no nos conocemos. Soy poco ducho en esto de los emoticonos y quizás te he confundido. Disculpa.
      Es cierto que la mayoría de ensayos siembra son en fase IV, pero quizás hay también en fase III. Posiblemente me equivoco, pero un ensayo clínico financiado por la industria, el en que participan 237 centros y cada uno aporta pocos pacientes a mi me parece un “seeding trial”. Es cierto que quizás me equivoco conceptualmente, ya que los “seeding trials” son para favorecer la comercialización del fármaco, no para demostrar su eficacia.
      Una puntualización. Incluso en el tratamiento de enfermedades graves o sintomatología invalidante o disrruptiva tenemos que estar muy vigilantes. A veces puede haber beneficio a corto plazo, pero este convertirse en iatrogenia a largo plazo. Por ejemplo, el caso de los antipsicóticos. En esta entrada se cuestiona su uso en la depresión, pero su utilización a largo plazo en la esquizofrenia también es cuestionable. La mayoría de ensayos clínicos que apoyan esta indicación también son de muy corta duración. A largo plazo su eficacia no está nada clara, incluso se ha postulado que pueden cronificar la enfermedad.
      La medicina moderna es un tren a toda máquina muy dificil de parar. Pero este tren tiene averías muy graves. Sólo hay que leer “Restoring Study 329”, publicado en el BMJ para automáticamente dudar de casi todos los ensayos clínicos patrocinados por la industria. Y no creo exagerar.
      Un cordial saludo

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  6. La multiplidad de centros encarece los ensayos, y complica su ejecución, pero es inevitable si el reclutamiento de la muestra calculada no es fácil, sea por baja prevalencia del proceso en estudio, por necesidad de muchos pacientes, o por dificultades previstas para la inclusión. En general las siembras se hacen con fase IV, y cuando son corruptores, incentivando al clínico por caso incluído, y subrayando la “facilidad” de incluir. He dicho que esto ya no se da, pero luego he recordado que hace poco tuvieron algunos miembros de mi servicio una “tentación”, que por supuesto rechazaron.

    Con respecto a que se deba dudar de todo ensayo patrocinado por la industria, yo he participado al menos en tres, que lo fueron, que fueron negativos para el fármaco en estudio, y cuyos resultados fueron debidamente publicados como negativos (el MATCH con AAS + clopi frente a clopi solo en prevencion de ictus recurrente a largo plazo, el PERFORM, un nuevo antiagregante, terotrubán, frente a AAS, y el ICTUS, con citilolina frente a placebo en la fase aguda del ictus). Personalmente no tengo razones para pensar que todos los ECAs patrocinados por la industria son fraudulentos, sino lo contrario; estos laboratorios invirtieron un pastón y no lo rentabilizaron nada.

    Finalmente, con los antipsicóticos hay que estar alerta, y moderar su uso, pero siempre recordando que el “comparador” es el haloperidol, que no es precisamente una joya farmacológica, ni en el corto ni en el largo plazo, aunque en su día fuera un gran paso.

    Saludos.

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    1. P.S.- Debo aclarar que la incentivación por inclusión en ensayos no es ética solamente cuando no es transparente, y no está sometida al control de los Comité pertinentes; en general, la incentivación económica en los ensayos legales no compensa el trabajo que dan, sean de la industria, o institucionales.

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