(NEJM) Dapagliflozina en pacientes con ERC. Estudio DAPA-CKD

Original en: https://cutt.ly/gbClRcY

El pasado 30 de abril, la FDA autorizó el uso la dapagliflozina para to reduce the risk of kidney function decline, kidney failure, cardiovascular death and hospitalization for heart failure in adults with chronic kidney disease who are at risk of disease progression. Esta autorización se une a las que tenía anteriormente, de tal forma que, en la actualidad, este antidiabético se puede utilizar en Estados Unidos, además, como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes tipo 2 (DM2) y para reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en adultos con DM2 y enfermedad CV establecida o múltiples factores de riesgo CV. En España, se espera que la nueva indicación, fruto de los resultados del DAPA-CKD, llegue próximamente.

El DAPA-CKD es un ensayo clínico que se publicó en el NEJM a finales del año pasado y, desde entonces, permanecía en nuestro particular tintero. Su objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo de la dapaglifozina, un iSGLT2, en pacientes con enfermedad renal crónica enfermedad (ERC) con o sin DM2. Así que, sin más dilación, vamos a desentrañar los entresijos de este estudio para ver el alcance de sus resultados y sus limitaciones…

Metodología Ensayo clínico aleatorizado (no se explicita el método de aleatorización) y doble ciego (no se explicita el método de enmascaramiento) en el que 4.304 pacientes, con (68%) o sin (32%) DM2, un filtrado glomerular entre 25-75 ml/min/1,73 m2 y un cociente microalbúmina (mg)/creatinina (g) entre 200-5000 fueron asignados aleatoriamente a un grupo de tratamiento con dapagliflozina (10 mg/día) o placebo. La variable de resultado principal fue una combinada de deterioro sostenido de la filtración glomerular de al menos un 50%, una enfermedad renal terminal o la muerte por causas cardiovasculares o renales.

Los criterios de inclusión más relevantes fueron, además de los mencionados, estar en tratamiento con una dosis estable de un IECA o ARA-2 en las 4 semanas previas al cribado. Los criterios de exclusión más destacados son: DM1, enfermedad poliquística renal, nefritis lúpica o vasculitis asociada a anticuerpos ANCA. También se excluyeron los pacientes que habían sido tratados con inmunoterapia para una enfermedad renal primaria o secundaria en los 6 meses previos al reclutamiento.

La mediana de seguimiento fue de 2,4 años. El estudio fue interrumpido de forma prematura. Análisis por intención de tratar. Más detalles de la metodología seguida en el material complementario.

Resultados Los resultados del DAPA-CKD vienen recogidos en la tabla 2 del original, que reproducimos a continuación:

Resultados de eficacia y seguridad del DAPA-CKD

Como se puede observar, son favorables al grupo tratado con dapagliflozina con un HR 0,61 (IC95% 0,51 a 0,72). Son coherentes con este resultados los resultados de las subvariables deterioro de la función renal y evolución a enfermedad renal terminal, esta última definida a su vez por otras 3 variables. No hay impacto estadísticamente significativo sobre la mortalidad renal o de origen cardiovascular. Sí sobre la mortalidad por cualquier causa, pero esta variable es secundaria y solo permite establecer una hipótesis que habrá de ser probada en nuevos ensayos clínicos ad hoc.

El NNT de la variable principal del estudio es de 19 (IC95% 14 a 30) tras 2,4 años de tratamiento, lo que significa que tendremos que tratar a 19 pacientes con las características de los reclutados en este ensayo clínico y durante ese tiempo, para evitar 1 evento de los incluidos en la variable principal investigada.

De forma gráfica, para cada 100 pacientes tratados con dapagliflozina vs un placebo, los resultados quedan expresados así:

En términos de seguridad, destacamos varios aspectos: en la parte positiva, no hay diferencias significativas vs placebo en relación a la cetoacidosis diabética (a diferencia de lo que ocurrió en el DECLARE-TIMI 58) y en la negativa, que no hay referencia alguna a las infecciones genitales, efecto adverso limitante para la continuidad del tratamientos en muchos pacientes. Por último, nos parece relevante el resultado de la depleción de volumen, lo que habrá que tener en cuenta en pacientes especialmente sensibles a esta reacción adversa.

Conclusión de los autores En pacientes con ERC, independientemente de que padezcan o no diabetes, el riesgo de sufrir un evento incluido en una variable compuesta por disminución del filtrado glomerular estimado en al menos un 50%, enfermedad renal terminal o muerte de origen renal o cardiovascular fue significativamente inferior en los tratados con dapagliflozina frente a los tratados con placebo.

Fuente de financiación AstraZeneca

Comentario El estudio DAPA-CKD tiene como antecedentes directos el DECLARE-TIMI 58, estudio de seguridad cardiovascular de la dapagliflozina, que permitió aventurar la hipótesis de un posible efecto renoprotecor de este iSGLT2 y el CREDENCE, en el que la canagliflozina confirmó dicha hipótesis en pacientes con DM2 y ERC. A ambos les dedicamos un post en su día (1 y 2).

En esta ocasión, los investigadores del DAPA-CKD han tratado de doblar la apuesta abriendo la puerta a pacientes con o sin DM2 aunque esgrimiendo unos rígidos criterios de inclusión (solo el 57% de las personas inicialmente reclutadas fueron aleatorizadas) que inciden directamente en la aplicabilidad de sus resultados. En promedio, los participantes tenían una edad de 62 años, >50% eran blancos, >60% varones, el 98% estaban tratados con IECA/ARA2, el 44% con un diurético, el 65% con estatinas, la PA 137/78 mm Hg, tenían antecedentes de enfermedad CV el 37%, y el 11% de ICC. Por otra parte, el 75% tenían un filtrado glomerular entre 30-60 ml/min (media de 43 ml/min).

En cuanto a los resultados, poco que añadir: son, como hemos visto en el apartado correspondiente, estadísticamente significativos y arrojan un valor extraordinario de NNT al que acompaña un intervalo de confianza robusto. No obstante hay que tener en cuenta 2 cuestiones que pueden empañarlos: por un lado, el estudio fue interrumpido de forma prematura (y esto, como ya hemos repetido otras veces, magnifica los resultados) y la variable combinada de resultado incluye una subvariable orientada a la enfermedad -que no al paciente- como es el deterioro de la función renal, sobre la que recae gran parte del peso del éxito obtenido.

En relación a la función renal de los participantes en este ensayo clínico, ahondando en lo apuntado anteriormente, hay que señalar -viendo el vaso medio lleno- que el análisis de subgrupos apunta a que el beneficio obtenido es independiente de los valores basales de aquellos y -viéndolo medio vacío- hay que tener en cuenta pocos participantes (~14%) registraron una función renal <30 ml/min o >60 ml/min (~10%) lo que deja para la controversia dilucidar si los resultados del DAPA-CKD son aplicables a pacientes con valores extremos de función renal.

No obstante lo anterior, es justo reconocer que los resultados por separado de las subvariables son coherentes con el resultado de la variable combinada de la que forman parte -lo que da consistencia a los mismos- excepción hecha de la mortalidad CV (HR: 0,81; IC95% 0,58 a 1,12) que se cuela de rondón en las conclusiones del estudio.

Como mensaje clave para los profesionales de atención primaria (los hospitalarios verán este estudio con otros ojos, por motivos evidentes) el resultado del DAPA-CKD posiciona a la dapagliflozina como fármaco de utilidad en pacientes con ERC (diabéticos o no) cuyas características se asimilen a los que participaron en el ensayo clínico. Para ello nada tan fácil como preguntarnos, cuando estemos en esta disyuntiva, si nuestro paciente individual se hubiera presentado en la fase de reclutamiento hubiera caído de la parte del 57% de los que finalmente fueron aleatorizados o del 43% que fueron excluidos. Esta reflexión nos parece la clave para realizar un uso adecuado de este medicamento.

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