La entrada de hoy la dedicamos al estudio CREDENCE, publicado el mes pasado en el NEJM y que ha tenido como objetivo evaluar los efectos de la canagliflozina sobre las variables de resultado renales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad renal crónica (ERC)  con albuminuria. 

Una de las aportaciones más relevantes -a nuestro humilde parecer- de este estudio ha sido poner de manifiesto que el fenómeno fanboy se ha hecho extensivo a la farmacología y, como si se tratara del penúltimo lanzamiento de Apple, los resultados fueron vitoreados en su presentación tal y como puede verse en este tuit. Además, la trompetería promocional ha trasladado una brillante reducción del 30% en la variable de resultado principal (con errores de bulto incluidos en la infografía) a los que cabe ponerle -malditos aguafiestas– algunas pegas. Pero no nos adelantemos…

Metodología Ensayo clínico doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) en el que 4.401 pacientes (DM2, ≥30 años, HbA1c entre 6,5 y 12%  y  ERC: tasa de filtración glomerular estimada (FG) de 30 a <90 ml/minuto/1,73 m2 y albuminuria: razón albúmina (mg)/cretinina (g) >300 a 5.000) fueron asignados de forma aleatoria (se describe la aleatorización) a un grupo de tratamiento con canagliflozina (100 mg/día) o placebo (se describen los criterios de interrupción del tratamiento). Todos los pacientes tomaron una dosis estable de IECA o ARA-II. No se permitió el doble bloqueo del sistema renina-angiontensina. Los criterios de inclusión y exclusión completos se recogen en el material suplementario que acompaña al estudio. La variable principal fue una compuesta de enfermedad renal terminal (diálisis, transplante o FG <15) duplicar el nivel de creatinina sérica o muerte debido a causas cardiovasculares o renales. El protocolo inicial se modificó para prevenir la amputación no traumática de miembros inferiores. Análisis por intención de tratar. Ensayo interrumpido precozmente (previsto en el protocolo inicial). Mediana de seguimiento en el momento de la interrupción de 2,62 años.

Resultados Algunas de las características del paciente medio reclutado fueron: 63 años, varón (33,9% mujeres) 8,3% de HbA1c, FG 56,2 ml/min y mediana de razón albúmina urinaria/creatinina de 927. Tasa de adherencia: 84%. Los resultados principales del estudio se incluyen en la siguiente tabla:

El cálculo de los NNT con sus intervalos de confianza, es el siguiente:

Y de forma gráfica:

En términos de seguridad lo más relevante es que no se registraron diferencias estadísticamente significativas en el riesgo de amputaciones (12,3 vs 11,2 por 1.000 pacientes/año; HR: 1,11; IC95% 0,79 a 1,56). Las tasas de fracturas  (HR: 0,98; IC95% 0,70 a 1,37) también fueron similares, a diferencia de lo ocurrido con las de cetoacidosis (HR: 10,80; IC95% 1,39 a 83,65).

Conclusión de los autores En pacientes con DM2 e IRC el riesgo de fallo renal y de sufrir un evento cardiovascular fue inferior en el grupo tratado con canagliflozina vs el tratado con placebo, tras una mediana de seguimiento de 2,62 años.

Fuente de financiación Janssen Research and Development.

Comentario De forma muy sucinta, los aspectos más relevantes del CREDENCE son los siguientes:

1.- La variable principal es una combinada de -nada menos- 6 subvariables con un peso relativo en términos clínicos muy dispar: desde la subrogada duplicación de la creatinina sérica a la orientada al paciente muerte de origen renal.

2.- Los resultados en general son de una magnitud limitada. A pesar del impresionante NNT (que los autores, amablemente, proporcionan) de 22 (24, según nuestros cálculos; IC95% de 16 a 43) una puesta en perspectiva de estas cifras supone que hay que tratar a 24 pacientes durante 2,2 años para evitar 1 evento lo que, en términos porcentuales significa que de cada 100 pacientes tratados durante este tiempo se benefician 4, no se benefician 11 (tratados, pero con evento) y los 85 restantes no registran impacto alguno del tratamiento con canagliflozina en comparación, no lo olvidemos, con un placebo.

3.- En el informe de un ensayo clínico patrocinado -como es el caso- no veremos nunca una conclusión del tipo de cada 100 pacientes tratados con nuestro fármaco, 96 no obtuvieron beneficio clínico con el tratamiento activo, frente a un placebo. No lo verás. Para ello, tendrán que recurrir a otras fuentes. Tampoco verán que lo del beneficio clínico es abusar de la literatura si pensamos que casi la mitad de los resultados (un 46%) se deben a la duplicación de la creatinina sérica (subrogada) y que, entre las subvariables netamente clínicas de la misma hay resultados que no son estadísticamente significativos.

4.- En el análisis de los resultados no podemos obviar que el estudio fue interrumpido precozmente algo que, por estar previsto en el protocolo, no evita una posible magnificación de los mismos y que el análisis inicial lo hizo directamente el patrocinador.

5.- Los autores también nos podrían haber ahorrado los NNT de las variables secundarias tales como los ingresos por ICC, IAM o ACV porque, como bien sabes, estas solo tienen carácter exploratorio, a pesar de lo afirmado por el editorial que comenta el estudio (In addition, among the same number of patients, canagliflozin treatment would prevent 22 hospitalizations for heart failure and 25 composite events of cardiovascular death, myocardial infarction, or stroke). O lo que es lo mismo, dichas variables sirven para generar hipótesis que habrán de ser confirmadas o refutadas en ensayos clínicos ad hoc. A ser posible -añadimos- utilizando variables simples o, en su defecto, combinadas de carácter clínico.

6.- Con respecto a la seguridad el estudio, a diferencia de lo que ocurrió en el programa CANVAS, no muestra incidencias de amputaciones no traumáticas (3,18% vs 2,87% ) o fracturas (3,05% vs 3,11%) estadísticamente significativas, aunque la tendencia es desfavorable en el primer caso. Por otra parte, los casos de cetoacidosis e infecciones micóticas genitales (estadísticamente significativas ambas, aunque con una incidencia baja) no contribuyen a que este iSGLT2 se desembarace de las sombras que le acompañan desde su comercialización, cuyo último capítulo ha sido esta carta a los profesionales sanitarios que tiene como protagonista a todo el subgrupo.

7.- En relación a la validez externa de los resultados,  el retrato robot del paciente tratado con canagliflozina en el CREDENCE es: varón, 63 años, blanco, no fumador, sin ICC, con IMC de 31, PA de 139,8/78,2, HbA1c de 8,3% una FG de 56,3 (aunque el diseño previó que un 60% de los pacientes reclutados tuvieran un 30>FG>60) y sin amputaciones. El 50,5%, además, había sufrido un episodio cardiovascular. También queremos destacar que de los 12.900 pacientes cribados fueron finalmente aleatorizados 4.401 (el 34,12%) lo que puede tener gran relevancia en atención primaria.

8.- El análisis de subgrupos (de nuevo exploratorios, porque se rompe aleatorización) revela que los resultados son coherentes en las variables consideradas. No obstante, llama poderosamente la atención que los resultados de la variable principal no son estadísticamente significativos ni en Europa ni en Estados Unidos.

9.- También es importante poner de manifiesto que el 65,9% de los pacientes tratados con canagliflozina estaban insulinizados, el 57,9% tomaban metformina, el 27,8% una sulfonilurea y el 4,0% un aGLP1.

10.- Como conclusión a todo lo anterior podríamos afirmar, de forma taimada, que el CREDENCE fue diseñado a mayor gloria de su patrocinador quien ha conseguido poner en pie el complejo entramado metodológico en el que se basa el intrincado diseño de este ensayo clínico, con el fin de abrir nuevos nichos de mercado y mantener vivo un fármaco que se estaba desinflando ante el empuje del resto de gliflozinas. Pero puestos a huir del fenómeno fanboy e intentar analizar el CREDENCE de la forma más desapasionada posible, creemos sinceramente que los resultados de este estudio, aún siendo positivos, son de pequeña magnitud y una dudosa relevancia clínica.

Para ti, que tienes el reto de tratar a pacientes con DM2 y afectación renal, te diremos que canagliflozina parece ser -a la vista de este estudio- un fármaco seguro en esta cohorte de diabéticos tan importante, aunque de su adición al tratamiento farmacológico habitual (insistimos: insulina y/o metformina y/o sulfonilureas) no debes esperar más que de una intensificación de los hábitos de vida. No obstante, si te decides a pautarla a tus pacientes, asegúrate que su perfil se adapta al retrato robot aquí dibujado o lo que es lo mismo, pregúntate si tal o cual paciente, de haberse presentado al estudio hubiera sido reclutado o rechazado.

Pocos ven lo que somos, pero todos ven lo que aparentamos, dicen que dijo Maquiavelo. Y quizás ahí esté el origen de los vítores a los que aludimos al inicio de este post…