Los iSGLT2 o gliflozinas son, de los antidiabéticos de reciente comercialización, los más interesantes desde un punto de vista farmacológico ya que su mecanismo de acción no está ligado -a diferencia de lo que ocurre con los iDPP4 y aGLP1- a la función pancreática. Este es también, precisamente, su talón de aquiles ya que el propio curso de la enfermedad -a la que se añade en muchas ocasiones una edad avanzada y otras comorbilidades- limita seriamente su uso, como vimos en un post anterior.

Al calor del bombardeo promocional de las gliflozinas y mientras la familia crece, observamos una prisa desaforada por colocar estos fármacos en los primeros puestos de la parrilla antidiabética con el respaldo evidencial del EMPA REG OUTCOME -al que dedicamos en su día un post– el SUSTAIN 6  -al que dedicamos otro– y el CANVAS -también comentado en este blog-.

A los ensayos clínicos ha seguido la publicación de 2 estudios observacionales que han hecho lanzar las campanas al vuelo a no pocos cardiólogos y endocrinólogos. Pero ¿estamos ante las nuevas metforminas? ¿y qué subgrupo de pacientes se podría beneficiar del tratamiento con un iSGLT2? Estas preguntas -a día de hoy- no tienen una respuesta inapelable con un respaldo evidencial sólido. Y para comprobar cómo de resbaladizo es el terreno que pisamos hemos traducido/adaptado un artículo de Samy Suissa en Circulation que viene a arrojar un jarro de agua fría sobre las expectativas creadas alrededor de estos medicamentos. Sin más dilación, os dejamos su contenido y nos volvemos a ver en el habitual comentario…

«Los inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (iSGLT2) la clase de medicamentos para la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) comercializada más recientemente, han sido objeto de grandes ensayos clínicos controlados aleatorizados y estudios observacionales para evaluar su efectividad en las principales variables de resultados de la enfermedad. El resultado de EMPA-REG  con más 7.000 pacientes con DM2 con antecedentes de enfermedad cardiovascular arrojó una reducción estadísticamente significativa del 32% en la mortalidad por cualquier causas con la empagliflozina (RR: 0,68; IC95% 0,57 a 0,82) . El programa CANVAS con más de 10.000 pacientes con DM2, el 66%  de los cuales tenía una enfermedad cardiovascular, informó de una reducción estadísticamente no significativa del 13% de la mortalidad por cualquier causa con la canaglifozina (RR: 0,87; IC95% 0,74 a 1,01). Dos estudios observacionales de estos efectos en la práctica clínica real divergieron de los ensayos clínicos con reducciones asombrosas en la mortalidad con estos medicamentos. El estudio CVD-REAL utilizando datos de 6 países con más de 150.000 nuevos usuarios de iSGLT2i y el mismo número de nuevos usuarios de otros agentes antihiperglucemiantes concluyó con una tasa significativamente menor del 51% de la mortalidad por cualquier causa con los iSGLT2 en comparación con otros antidiabéticos (RR: 0,49; IC95%, 0, 41 a 0,57). En el estudio EASEL, utilizando datos del Departamento de Defensa de los EE. UU. de más de 12.000 nuevos usuarios de iSGLT2, el uso de estos fármacos se asoció con una mortalidad por cualquier causas un 56% inferior a otros antihiperglucemiantes (RR: 0,44; IC95%, 0,35 a 0,5).

La discrepancia en los resultados entre los ensayos clínicos aleatorizados y los estudios observacionales son particularmente llamativos por varias razones. Primero, la canagliflozina era el iSGLT2i predominante en los estudios observacionales, con un uso más bajo de empagliflozina. Por lo tanto, la reducción estadísticamente no significativa de un 13% de la mortalidad por cualquier causa con canagliflozina obtenida en el CANVAS es de muy diferente magnitud a las >50% de los estudios observacionales. En segundo lugar, las curvas de mortalidad por cualquier causa del EMPA-REG solo comienzan a separarse significativamente algún tiempo después del inicio del tratamiento. No obstante en el EASEL (dato no proporcionado en el CVD-REAL), las curvas de mortalidad se separan inmediatamente de forma apareciable tras iniciar el tratamiento.

¿Cuál podría ser la causa de tales discrepancias? Esta pregunta es desconcertante porque, en ambos estudios observacionales, los autores utilizaron técnicas de puntuación de propensión de última generación para hacer que el iSGLT2 y los demás antidiabéticos fueran comparables y controlar los sesgos. No obstante, los sesgos relacionados con el tiempo -frecuentes en estudios observaciones- podrían haber exagerado la asociación entre el uso de iSGLT2 y la mortalidad. En particular, es importante examinar el sesgo de inmortalidad en estos estudios. Ambos estudios observacionales usaron un diseño similar a la hora de constituir la cohorte del estudio. En el estudio EASEL, por ejemplo, los nuevos usuarios de iSGLT2 o antihiperglucemiantes no iSGLT2 fueron definidos como pacientes cuya primera exposición al fármaco en cuestión durante los años 2013 a 2016 no fue precedida por la prescripción de un antidiabético del mismo tipo en los 365 días anteriores. Sin embargo, si un paciente era un nuevo usuario de ambos (iSGLT2 y no iSGLT2) era clasificado como un nuevo usuario de iSGLT2 y el fármaco no iSGLT2 se consideraba una terapia de base o concomitante. Por lo tanto, la creación de la cohorte del estudio se saltó -durante el período de tratamiento inicial con el antidiabético no iSGLT2- a los pacientes que, posteriormente, cambiaron al iSGLT2. Excluir o clasificar incorrectamente el tiempo entre el inicio del tratamiento con el comparador no iSGLT2 y el inicio con el iSGLT2 del estudio constituye un sesgo de inmortalidad.

La evidencia del alcance de este problema se encuentra en la tabla del artículo, que muestra que los nuevos usuarios de iSGLT2 tomaron más frecuentemente otros antihiperglucemiantes como sulfonilureas (47% vs 24%) iDPP4 (59% vs 15%) aGLP1 (22% vs 3%) e insulina (25% vs 7%) en el año previo al inicio del tratamiento. Esto implica que la mayoría de los nuevos usuarios de iSGLT2 habían sido tratados anteriormente con otros antidiabéticos. Para estos pacientes, el tiempo transcurrido entre la primera prescripción de un antihiperglucemiante no iSGLT2 (comparador) y la primera prescripción de iSGLT2i (fármaco objeto del estudio) se denomina inmortal porque los pacientes tratados con un antidiabético no iSGLT2 deben permanecer con vida para recibir posteriormente el iSGLT2; si hubieran muerto durante este tiempo, se habrían clasificado en el otro grupo de antidiabéticos. El sesgo de inmortalidad se introduce al omitir el tiempo de exposición a otros antihiperglucemiantes no iSGLT2 en el diseño y el análisis del estudio.

La figura muestra 3 pacientes que recibieron una primera prescripción en el mismo momento durante el estudio. Mientras que el segundo paciente (iSGLT2) y el tercero (otro antidiabético) son directamente comparables, el primero no lo es porque al antidiabético no iSGLT2 le siguió un iSGLT2. Debido al diseño del estudio, el tiempo durante el que fueron tratados con un antidiabético no iSGLT2 y sobrevivieron para poder ser tratados con un iSGLT2 no se tuvo en cuenta en el cálculo de la tasa de mortalidad de los antihiperglucémicos no iSGLT2. Esta tasa está sobre representada por los pacientes que fallecieron durante este período; excluir el tiempo de inmortalidad de los pacientes expuestos a antidiabéticos no iSGLT2 provoca una sobreestimación de la tasa de mortalidad en el grupo comparador y por lo tanto un aparente efecto protector.

Para evitar este sesgo, se pueden usar técnicas como la regresión de Poisson o de Cox con variaciones en el tiempo exposición que permitan la clasificación adecuada de este tiempo inmortal. Alternativamente, si el estudio requiere puntajes de propensión -como ocurría en el CVD-REAL y EASEL- se puede utilizar un diseño de nuevo usuario con puntajes de propensión condicional del tiempo que evite este sesgo. Este diseño también daría como resultado una mayor precisión del apareamiento en relación al uso previo de antidiabéticos, algo no completamente logrado en el estudio EASEL entre el iSGLT2 y los otros antidiabéticos (iDPP4: 58% vs 30%; aGLP1: 20% vs 8%). 

En resumen, la llamativa disminución de >50% del riesgo de muerte por cualquier causa observada en el CVD-REAL y el EASEL para los iSGLT2, es inconsistente con los efectos observados en los grandes ensayos aleatorizados y probablemente es resultado del sesgo de inmortalidad. Este y otros sesgos relacionados con el tiempo son conocidos en los estudios observacionales por exagerar la efectividad potencial de muchos fármacos sobre la mortalidad y otros resultados importantes. Por consiguiente, la cuestión de si los posibles beneficios sobre la mortalidad de los iSGLT2 se puede trasladar a la práctica clínica real continúa sin respuesta. Las respuestas más precisas se obtendrán de estudios observacionales bien diseñados que no solo controlen los factores de confusión sino que, ante todo, estén también libres del sesgo de inmortalidad  y otros sesgos relacionados con el tiempo.»

Comentario El sesgo de tiempo inmortal o sesgo de inmortalidad es -como hemos visto- uno de esos conceptos que cuesta bastante más explicar que entender y constituye, como explica Suissa en su artículo, un gigantesco ardid metodológico para magnificar los resultados obtenidos en determinados estudios observacionales. Parece  difícil aceptar que en investigaciones tan importantes como el CVD REAL y el EASEL, autores y patrocinadores hayan cometido tamaño descuido. Claro que cuando la cosa es a mayor gloria de los fármacos patrocinados cabe preguntarse si ésa era la cuestión.

Y así, como quien no quiere la cosa, se va acumulando de forma acrítica un cuerpo de conocimiento que algunos aprovechan, entre patrocinios industriales y un mar de conflictos de intereses, para hacer recomendaciones que van mucho más allá de las mejores guías basadas en la evidencia y permitiéndose licencias como fulminar la gliclazida del algoritmo de tratamiento de los pacientes con DM2 en prevención 2ª al ignorar los resultados del estudio ADVANCE (32,2% de participantes con antecedentes de eventos macrovasculares y 10,3% con eventos microvasculares) que refrescaremos en una próxima entrada.

Mientras tanto, querido lector, nos quedamos con la idea de que -una vez más- metodología y lectura crítica se erigen como herramientas indispensables para separar el grano de la paja. Aunque somos conscientes de que esto no detiene la inevitable expansión del pajar…