Continúa movido el mundo de la DM2 y esta mañana ha caído en nuestras manos, como por arte de magia dospuntocérica, el estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) que tenía como objetivo evaluar los efectos a largo plazo de liraglutida sobre los resultados de tipo cardiovascular y otros eventos clínicamente relevantes. Como muchos sabréis, los resultados del estudio fueron publicitados en una nota de prensa del patrocinador y presentados, en primicia, en las sesiones científicas que está celebrando la American Diabetes Association en Nueva Orleans y que acaban, casualmente, hoy.

A los usuarios avanzados, le recomendamos -además de leer en profundidad el estudio- no olvidar el material complementario con el que se ha publicado para hacerse una idea de qué aporta y a qué pacientes el estudio LEADER. A los demás, le hacemos partícipe de nuestra reflexión que, sin más dilación, pasamos a desgranar…

Metodología: ensayo clínico aleatorizado (aleatorización estratificada en función de la tasa de filtración glomerular; no se explicita el método) doble ciego (no se explicita el método de cegamiento) en el que 9.340 pacientes con DM2 con HbA1c ≥7,0% (8,7% de media al inicio del estudio) considerados de alto riesgo cardiovascular, fueron asignados a un grupo sin tratamiento previo o con tratamiento estándar y liraglutida (1,8 mg/día o la dosis máxima tolerada) o placebo. Los criterios de inclusión más relevantes, fueron: ≥50 años con enfermedad cardiovascular (coronariopatía, ACV, enfermedad vascular periférica, IRC≥3, ICC II-III NYHA) o ≥60 años con, al menos, un factor de riesgo (microabuminuria o proteinuria, HTA e hipertrofia del ventrículo izquierdo, disfunción ventricular izquierda sistólica o diastólica e índice tobillo-brazo <0,9). Entre los criterios de exclusión más relevantes, tenemos: DM1, tomar un aGLP1, o iDPP4, pramlintida o insulina rápida, historial personal o familiar de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 o cáncer medular de tiroides, o haber sufrido un episodio coronario o cerebrovascular agudo en los 14 días previos al cribado o la aleatorización. La variable de resultado principal en el análisis del tiempo hasta el evento (supervivencia) fue el primero en ocurrir de uno de los siguientes episodios: muerte de origen cardiovascular, IAM no mortal y ACV no mortal. Se estableció la no inferioridad de liraglutida vs placebo para la variable principal si el margen superior del IC95% del hazard ratio era <1,30 y la superioridad si dicho margen era <1,00. La mediana de exposición a liraglutida fue de 3,5 años. La mediana de seguimiento, 3,8 años.

Resultados: se incluyen, de forma completa en la tabla 1 (pág. 5). Los eventos recogidos en la variable principal ocurrieron en menos pacientes del grupo liraglutida que del grupo placebo y fueron estadísticamente significativos (HR: 0,87 IC95% 0,78 a 0,97; p<0,001 para no inferioridad y p=0,01 para superioridad). El NNT es de 55 (IC95% 31 a 236) para 3,8 años.

Representación gráfica de los resultados del estudio LEADER:
Los resultados de seguridad se recogen en la tabla 2 (pág. 10). De forma sucinta, destacamos que: los efectos adversos fueron más frecuentes con liraglutida que con placebo, con especial mención al cáncer de páncreas (0,3% vs 0,1% p=0,06); los casos de colelitiasis, reacciones en el lugar de inyección, gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarreas) disminución del apetito fueron más frecuntes con liraglutida y estadísticamente significativos. Así mismo, la tasa de abandonos fue más frecuente con el aGLP1 que con placebo. No se registró ningún caso de cáncer medular de tiroides en el grupo tratado con liraglutida (1 en el tratado con placebo). Y los ingresos por ICC fueron más frecuentes entre los tratados con placebo que entre los tratados con el fármaco activo (5,3% vs 4,7%; p=0,14).

Conclusión de los autores: en el análisis tiempo hasta un evento, la tasa de primer episodio de muerte de origen cardiovascular, IAM no mortal o ACV no mortal en pacientes con DM2 fue inferior con liraglutida que con placebo.

Fuente de financiación: Novo Nordisk y National Institutes of Health.

Comentario: el estudio LEADER es un macroensayo de gran interés por su diseño y resultados, cuyo alcance y significado pretendemos acotar y contextualizar en este comentario. Para comenzar, nos ha parecido muy correcta su comunicación (sobre todo con el material suplementario) y de su lectura, sacamos -a vuelapluma y sin haber leído ningún editorial o artículo sobre este estudio- las siguientes conclusiones:

1.- Liraglutida, añadida al tratamiento estándar en pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular, reduce de forma modesta -pero significativa- los episodios de una variable combinada de relevancia clínica, orientada al paciente.

2.- Habría que tratar a 55 pacientes con las características de los incluidos en el estudio durante 3,8 años para evitar 1 evento, con un intervalo de confianza que va de 31 a 252. Esto es, de cada 100 pacientes con dichas características, 15 de los tratados con un placebo sufrirían un evento y 13 de los tratados con liraglutida, por lo que la mejoría se reduce a 2.

3.- Para valorar correctamente el impacto de los resultados (positivos, insistimos) de este ensayo clínico, hay que tener en cuenta todos los (estrictos) criterios de inclusión y exclusión utilizados (ver pág. 38 del material suplementario).

4.- Los resultados se refieren a liraglutida y no es correcto extenderlos a otros aGLP1, ni a otro tipo de pacientes.

5.- El análisis de subgrupos (pág.8) pese a sus limitaciones, nos orienta sobre el perfil del paciente que más se podría beneficiar del tratamiento: varón, <60 años, con IMC>30, HbA1c >8,3%, una evolución de la DM1 ≤11 años, ≥50 años y enfermedad cardiovascular establecida, tomando un solo fármaco para la DM2 y con una tasa de filtración glomerular <60 y ≥30 ml/min/1,73 m2.

6.- En relación al tratamiento concomitante de los participantes en el estudio, destacamos que el 75,8% de los tratados con liraglutida tomaron metformina y el 50,6% una sulfonilurea. Además, el 92,6% tomaban un antihipertensivo (cifra objetivo: 130/80 mm Hg) el 76,1% un hipolipemiante (generalmente una estatina) y el 68,6% un antiagregante (por lo general, AAS).

7.- A pesar de que los aGLP1 se han promocionado por su impacto en el peso del paciente, el resultado del LEADER arroja una discreta disminución del mismo de 2,3 kg (IC95% 2,5 a 2,0). Más modesto aún es el resultado sobre el control glucémico, con una disminución de la HbA1c del -0,40% (IC95% -0,45 a -0,34).

8.- También son destacables los resultados (como variables secundarias) en términos de complicaciones microvasculares y, dentro de éstas, los relativos a las nefropatías.

9.- En relación a la seguridad, en el estudio LEADER, parece desvanecerse la amenaza de los ingresos por ICC asociados al uso de liraglutida, aunque no podemos desdeñar la tasa de abandonos debidos a las reacciones adversas (9,5% y estadísticamente significativa vs placebo) y el preocupante resultado del cáncer pancreático (a pesar de lo seleccionados que estaban los pacientes).

10.- Por último, no nos ha gustado el excesivo intervencionismo del patrocinador principal (comité director, análisis de los datos, apoyo editorial…) ni que se interrumpiera de forma precoz el ensayo clínico (inicialmente previsto para 5 años) porque esto se asocia a una magnificación de los resultados.

Sin ánimo de ser exhaustivos, hemos reseñado de forma crítica los aspectos más importantes de este estudio para que, fundamentalmente los clínicos, puedan interpretar de forma desapasionada, lejos del ruido promocional, sus resultados y dibujar el perfil del paciente que más podría beneficiarse de la adición de liraglutida al tratamiento. En este sentido, recordamos que el informe de posicionamiento terapéutico de este fármaco ni está ni, desgraciadamente, se le espera. De momento, los únicos aGLP1 con informe publicado son albiglutida y dulaglutida y en ellos, la cosa queda asÍ:

Con el LEADER, tras los resultados obtenidos en el ELIXA (lixisenatida) y a la espera de la publicación del EXSCEL (exenatida) y REWIND (dulaglutida)  liraglutida goza de un posicionamiento terapéutico asimilable al descrito en la tabla anterior aunque, puestos a hacer recomendaciones a nivel de fármaco, antes que de subgrupo terapeútico, liraglutida debería ser el aGLP1 de elección. Hasta ahora la promoción apuntaba a la reducción del peso como principal argumento, antes que al control glucémico, para su prescripción. Ahora sabemos que el impacto sobre estos dos parámetros es pequeño, pero que, añadido al tratamiento habitual en el que -no lo olvidemos- metformina y sulfonilureas están presentes en una proporción elevada, tiene un impacto modesto, pero positivo, sobre una variable de resultado clínicamente relevante, en pacientes con un perfil marcado por un riesgo cardiovascular elevado, un sobrepeso importante y una función renal deteriorada.

A algunos, todo esto les sabrá a poco. Pero visto lo visto, el LEADER constituye un pequeño paso para el tratamiento de la DM2 y un gran paso para la Humanidad…