Carlos

(NEJM) Ticagrelor, no superior a AAS en pacientes con un ACV isquémico o AIT

music-player-754003-copySi hay un subgrupo terapéutico que ha experimentado cambios en los últimos años ése es el de los antiagregantes plaquetarios. En un primer momento contábamos, entre otros, con el centenario ácido acetilsalicílico (AAS) cuyo mecanismo de acción fue descrito recientemente, lo que le valió a sus descubridores el premio Nobel de Medicina.  Más adelante se descubrieron los inhibidores selectivos del receptor P2Y12 (uno de los receptores plaquetarios de ADP) de los que los dos representantes tradicionales han sido las tienopiridinas ticlopidina y clopidogrel.

Recientemente se han comercializado prasugrel y ticagrelor, caracterizados por su rapidez de acción, que comparten mecanismo de acción con los anteriores y que,  a diferencia de estos no son profármacos.  Velozmente incorporados a la práctica clínica por los cardiólogos, en detrimento, fundamentalmente, de clopidogrel, la experiencia clínica está demostrando que, lejos de producirse un recambio cómodo y fácil, la cosa es bastante más compleja de lo que parecía y que, como comentaba recientemente un editorial del BMJ al que dedicamos un post, no hay un inhibidor de P2Y12 de «talla única»: algunos pacientes se pueden beneficiar de los fármacos más recientes mientras que otros puede que no obtengan ningún beneficio y otros, incluso, pueden sufrir un daño neto.

En este contexto, se ha publicado en The New England Journal of Medicine un ensayo clínico (denominado SOCRATES) cuyo objetivo ha sido comparar ticagrelor y AAS para determinar su efectividad en la prevención de episodios vasculares graves en un período de 90 días, en el tratamiento de pacientes con una isquemia cerebral aguda. Así, tras el relativo éxito del estudio PLATO en pacientes con un síndrome coronario agudo, vamos a ver qué ha ocurrido en esta ocasión. Pasa, que te lo contamos…

Metodología: ensayo clínico aleatorizado (se describe el método de aleatorización) doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) de grupos paralelos y doble simulación en el que 13.199 pacientes se asignaron de forma aleatoria, en las primeras 24 h tras sufrir un ACV no cardioembólico, a un grupo tratado con ticagrelor (dosis de carga de 180 mg y, posteriormente, 90 mg bis in die durante 90 días) o ácido acetilsalicílico (dosis de carga de 300 mg y, posteriormente, 100 mg/día durante 90 días). Los principales criterios de inclusión (que se describen de forma pormenorizada) fueron: haber sufrido un ACV iquémico (grado ≤5 en la escala NIHSS, que va de 0 a 42) o un AIT de alto riesgo (riesgo de ACV ≥4 en la escala ABCD, que va de 0 a 7) poder ser aleatorizado en las 24 h posteriores al comienzo de los síntomas y tener al menos 40 años. Los exhaustivos criterios de exclusión, incluyeron: tener previsto otro tratamiento antiagregante o anticoagulante, haber sufrido una trombolisis o trombectomía en las 24 h previas a la aleatorización, fallo renal, sufrir un trastorno de la coagulación o diatesis, etc. La variable de resultado principal fue el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el primer evento de una variable compuesta por ACV (isquémico o hemorrágico) IAM o muerte. La variable de seguridad principal fue el tiempo hasta el primer evento hemorrágico grave (se definen en el protocolo).

Resultados: se registró un evento incluido en la variable de resultado principal en el 6,7% de los pacientes tratados con ticagrelor y el 7,5% de los tratados con AAS (HR 0,89; IC95% 0,78 a 1,01; p=0,07). Al no ser estadísticamente significativos los resultados, no procede calcular el NNT. En base al procedimiento de prueba jerárquico preestablecido, el análisis de las variables secundarias no se utilizó en la elaboración de las conclusiones, independientemente de su significación estadística. Por otra parte, se registró un evento hemorrágico grave en el 0,5% de los pacientes del grupo ticagrelor y el 0,6% del grupo AAS (HR 0,83; IC95% 0,52 a 1,34; p=0,45).

Conclusión de los autores: en nuestro estudio, en pacientes con un ACV isquémico o un AIT, ticagrelor no fue superior a AAS en la reducción de la tasa de nuevos ACV, IAM o muerte a los 90 días.

Fuente de financiación: AstraZeneca

Comentario: el estudio de hoy es un macroensayo (más de 13.000 pacientes) bien diseñado y bien comunicado en el que, si no andamos despistados, AstraZeneca ha pretendido repetir la jugada del PLATO cambiando los actores: la patología y, claro está, el patrón oro del tratamiento. El problema es que, más allá de la polémica que acompañó al estudio PLATO, en aquella ocasión la jugada resultó afortunada, pero en el estudio SOCRATES, los resultados no han acompañado.

Al margen de las conclusiones oficiales la realidad es que, en los pacientes incluidos en el ensayo (ojo a la interminable lista de criterios de inclusión y, sobre todo, de exclusión) ticagrelor no es mejor que AAS a los 90 días del evento índice. Y eso a pesar de que, como se comenta en el apartado de discusión, un tercio de los pacientes estaban tomando AAS cuando sufrieron el episodio que les permitió ser reclutados, los que les ha permitido disfrutar de una doble antiagregación cuyos efectos (beneficiosos y/o perjudiciales) merecen ser investigados.

Como suele suceder con este tipo de estudios, hemos encontrado algunas respuestas, aunque suscita nuevas cuestiones. Por ejemplo, por qué se eligieron a pacientes de perfil bajo (en términos de riesgo) algo que podría haber superado las evidentes limitaciones del estudio CHANCE. O, qué ocurre más allá de esos primeros 90 días incluidos en el análisis ya que, estando de acuerdo en que es el espacio temporal clave, nos parece insuficiente, máxime teniendo en cuenta la relevancia de las variables de resultado investigadas. 

Ignoramos el impacto del estudio SOCRATES en las futuras guías de práctica clínica de prevención secundaria del ictus isquémico. Y, como no nos van a preguntar, dejaremos constancia de nuestra visión de la cosa: ahora sabemos que, con las limitaciones comentadas, el AAS tiene una alternativa segura y eficaz en los pacientes con características similares a los investigados. Sin duda, una suerte para aquellos en los que el vetusto -pero poderoso- AAS, aún a bajas dosis, está contraindicado o no es tolerado.

Y terminamos por hoy, porque, como dijo Sócrates para decir la verdad, poca elocuencia basta. No sabemos si es el caso pero, al menos, lo hemos intentado…

8 comentarios

  1. Hola, Carlos, tu interesante comentario sobre el estudio SOCRATES merece alguna corrección de erratas, y diversas matizaciones. La errata es que en el estudio se incluyeron ictus (término que prefiero al acrónimo ACV) y AITs NO CARDIOEMBÓLICOS, y no los cardioembólicos, como tú afirmas en el apartado de metodología, cosa lógica, porque la principal diana de los tratamientos antiagregantes son los ictus aterotrombóticos, mientras que en los cardioembólicos el ttº preventivo se basa hoy por hoy en la anticoagulación.

    Me parecen lógicos los criterios de inclusión y exclusión, que no encuentro muy disitntos de los habituales en este tipo de estudios, y que no sé por qué caracterizas como «interminables»; seleccionan a los pacientes diana y excluyen a los pacientes que meterían demasaido ruído en el análisis, como debe ser. Tampoco sé por qué dices que se incluyen pacientes de «perfil bajo», con lo que pareces insinuar que se trataba de pacientes de «bajo riesgo»; no me parece así -y además, encarecería el estudio sin sentido alguno, pues habría que incluir muchos más pacientes para encontrar diferencias si el riesgo fuese bajo-; quien ha sufrido ya un ictus aterotrombótico tiene alto riesgo de tener otro a corto plazo (la puntuación NIHSS no evalua el riesgo, sino la severidad del déficit, y parece razonable excluir a pacientes ya muy afectados, librándolos de los engorros de participar en un EC, cuando por haber sido su ictus más severo, su riesgo de recurrencia no es ni más alto, ni más bajo). Entre los AITs si que se incluyen específicamente a los pacientes de más alto riesgo; el score ABCD, que si que valora el riesgo de recurrencia, debía ser mayor o igual a 4, o alternativamente tener una «symptomatic intracranial or extracranial arterial stenosis», cosa que también confiere un alto riesgo de recurrencia.

    Con un buen diseño, y se supone que una buena ejecución, los resultados son los que son; un antiagregante más que es incapaz de vencer a la aspirina. Te confieso que resultados de este tipo, siendo malos para los pacientes, pues no se encuentra nada mejor que ofrecerles, son tranquilizadores y liberadores para los clínicos. Me explico: un resultado superior al del «fármaco barato» nos mete en el lío interminable de los visados, las limitaciones a la financiación, y todos esos problemas que tan bien conocemos a través del ya histórico clopidogrel, que resultó marginalmente superior a la aspirina en la prevención de ictus, y aun colean las dificultades para su prescripción / financiación, o más recientemente a través de las dificultades que se ponen a la prescrpción / financiación de ACODs. Así que lo que me sale de dentro es decir: «El SOCRATES resultó negativo? UUfff, menos mal…!

    :-) Saludos cordiales.

    Pepe Maestre.

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    • Hola, Pepe:

      Cierto, hay una errata (al menos) en el texto. Gracias por la corrección. De hecho, uno de los «interminables» criterios de exclusión son los antecedentes personales de FA.

      Los criterios de inclusión y exclusión, más allá de la lógica (o falta de lógica) que les podamos atribuir, son los que son. Esto es: mi comentario entronca con la validez externa y la utilidad de las conclusiones en la consulta diaria, ya que un repaso pormenorizado de los mismos deja fuera de su aplicabilidad directa a muchos pacientes.

      En cuanto a lo de perfil bajo, me refería -como bien apuntas- a un bajo riesgo, apropiándome del comentario que hacen los propios autores del estudio de las escalas utilizadas: Eligible patients had an acute ischemic stroke with a National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) score of 5 or lower (scores range from 0 to 42, with higher scores indicating more severe stroke) or high-risk transient ischemic attack (ABCD2 stroke risk score of ≥4 [scores range from 0 to 7 with higher scores indicating higher risk of stroke].

      Para finalizar, el estudio Sócrates es «positivo» o «negativo» según con los ojos que se mire. Indudablemente, como comento en el post, los resultados son positivos para los pacientes. Pero no creo que en AstraZeneca estén muy felices…

      Gracias por tu comentario. Un saludo.

      CARLOS

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  2. Hola otra vez, Carlos. Creo que no he logrado hacerme entender. Intento clarificar mi posición:

    1) El ictus isquémico, a diferencia del síndrome coronario agudo, es un proceso heterogéneo; aunque todos los mecanismos terminen por producir un infarto cerebral, no es lo mismo ni muchos menos que el substrato sea una placa ateromatosa complicada, que un trombo procedente de una cardiopatía embolígena, que una lesión de pequeños vasos («ictus lacunares»). Fisiopatológicamente, y por tanto,para la prevención secundaria, son procesos muy diferentes. Un ensayo de este tipo ha de seleccionar el tipo de ictus al que se dirige; la lista de criterios de inclusión y de exclusión no es «interminable», sino la necesaria para seleccionar el subtipo de ictus al que el ttº va, de manera que la generalización de los resultados no va a dirigirse a todos los ictus, sino al subtipo concreto de que se trate; hacerlo de otra forma sería incorrecto, y una pérdida de tiempo y de dinero. En este caso, se buscan ictus aterotrombóticos, -no pueden entrar pacientes con FA, porque en estos, la estrategia de ttº preventivo es muy otra-, aunque por los criterios que se exponen parece que no se excluyeron los lacunares, lo cual me parece que ha sido un error, si ha sido así (tengo que mirar el apéndice con los criterios completos), pues los lacunares son ictus muy peculiares, que meten ruido en el conjunto de los ictus isquémicos, pues su base patológica no es la ateromatosis de gran vaso (hay quien atribuye a ellos el fracaso del MATCH). Por lo demás, los pacientes con enfermedad grave de otros órganos son siempre excluidos de los EC.

    2) Repito que la escala NIHSS no es un marcador de riesgo, sino una medida de la severidad de un ictus a través de la exploración clínica. Se seleccionó a pacientes con ictus poco severos o AITs, y se excluyó a los que tenían grandes déficits, y dentro de las AITs a los de bajo riesgo, de forma que TODOS los incluidos ERAN DE ALTO RIESGO DE RECURRENCIA.

    3) Para mí, el estudio puede considerarse «negativo», pues el ticagrelor resulta no añadir nada a la aspirina como para ser considerado de elección, y por tanto, prevalece la aspirina. Hacer un ensayo de este tipo para conseguir una alternativa a la aspirina en caso de intolerancia, debe considerarse un mal resultado. No van a subir las acciones de ASTRA-ZENECA por la publicación de este estudio, y nuestro arsenal terapéutico, en el que ya había otras alternativas al acetilsalicilico, no se modifica y apenas se amplia.

    Espero haberme expresado ahora mejor. Buenas tardes.

    Pepe Maestre

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  4. La lectura del protocolo íntegro del SOCRATES [http://ws003.juntadeandalucia.es:2076/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1603060/suppl_file/nejmoa1603060_protocol.pdf] aclara algunas dudas: se elige a pacientes con baja severidad (NIHSS bajo) porque el NIHSS se relaciona con el volumen del infarto, y éste con el riesgo de sangrado, pues se trata de seleccionar a aquellos pacientes que teniendo un alto riesgo de recurrencia, cosa común en todos los ictus isquémicos y AITs, especialmente en los primeros días tras un primer evento, no tengan un riesgo alto de hemorragia que hiciese arriegaso el suso de antiagregación potente, que representa el ticagrelor, cuando además muchos pacientes estaban ya tomando AAS cuando tuvieron el ictus, y por tanto, dada la duración de la antiagregación inducida por el AAS, al ser incluidos en el estudio en ls primeras 24 horas, aquellos a los que les tocase el ticagrelor era realmente «dobleantiagregados».

    Así lo expresa y justifica el protocolo del estudio: «in the Oxford cohort, 90-day stroke risk was similar for minor ischaemic stroke (18%) as for TIA (17%) (Coull 2004). The risk of intracranial haemorrhage increases with larger infarctions (Kawano 2012). This has been demonstrated in studies of antiplatelet therapy (Adams 2008) and thrombolytics (AlKhaled 2012). NIHSS is one marker for extent of infarction and is itself a predictor of haemorrhage risk in these populations. Although there is no clear cut-off to define a population with small risk of intracranial haemorrhage and greater risk of infarction, NIHSS ≤ 5 is a reasonable cut-point, with a substantial short-term risk of new ischaemic events and limited risk of intracranial haemorrhage.»

    Efectivamente, no se excluyeron los ictus lacunares, pero sí los cardioembólicos. En la publicación en el NEJM no se especifica en las características de los ictus incluidos cuantos fueron lacunares, y esto me parece una importante pérdida de información, pues se trata de un subgrupo peculiar cuyo comportamiento pudo ser distinto del de los aterotrombóticos; si no se tuvo en cuenta ese aspecto en aras de la generalizabilidad de los resultados puede que en realidad se echasen la soga al cuello por querer abarcar más ictus, y quizás ciñéndose a los aterotrombóticos los resultados no hubiesen sido tan planos. De acuerdo con la clasificación ASCOD de subtipos, que se suministra en la página 25 del apéndice, más de un 40 % de los ictus y AITs incluidos pudieron ser lacunares. Ruido.

    Hay en la justificación del ensayo en el protocolo interesantes comentarios sobre la doble antiagregación en la prevención del ictus, cuya indicación algunos niegan con énfasis, pero que sin duda tiene y tendrá su sitio, y de hecho la evaluación del ticagrelor más aspirina es una de las propuestas con las que la publicación del SOCRATES concluye.

    Agradezco a Carlos la oportunidad de mirar con atención este ensayo, que es más útil por su diseño y justificación que por sus resultados pobres.

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  5. Hola, Carlos, el artículo del Lancet que señalas es un «refrito» de datos agrupados de ensayos previos -algo que, como sabes, gusta mucho a algunos «British»- del que se obtienen algunos datos interesantes; refuerzan el papel modesto, pero robusto y consistente del AAS, y encuentran que no es tan modesto si se usa precozmente, pues entonces es más eficaz en la reducción de recurrencias de ictus leves y AITs, y en la reducción de la gravedad de esas recurrencias, que en el largo plazo, donde parece ser bueno recurrir a la asociación de AAS y dipiridamol, combinanción en la nunca hemos «creído» mucho por aquí.

    Hasta tal punto parece beneficioso el uso inmediato del AAS tras un AIT o ictus leve, que están a punto de recomendar que el propio paciente se tome una primera dosis si la tiene a mano, mientras va llamando a urgencias, cuando siempre hemos recomendado diferir cualquier antiagregante hasta saber con el TAC si el ictus fue isquémico o hemorrágico, para no interferir una eventual fibrinolisis IV. Afirman, y es verdad, que es tan poco probable, aunque sea posible, que un aparente AIT se deba a un ictus hemorrágico, que la toma inmediata de AAS tendría un perfil riesgo-beneficio favorable, tanto más cuanto que los trabajos que han estudiado la interacción antiagregantes previos-rTPA no han demostrado ningún efecto pernicioso claro.

    En el comentario editorial, Hankey vuelve a mostrarse esperanzado en la doble antiagregación (clopidogrel o cilostazol + AAS), e incluso triple (clopidogrel + AAS + clopidogrel), y también confía en la eventual eficacia de nuevos antiagregantes más potentes, y incluso en los ACODs, en lo que sería una nueva indicación para ellos. En todo caso, por ahora, según las «evidencias» disponibles, vence o empata siempre el AAS en la prevencion en ictus, solo o en compañía de otros. Solo las AVK le vencieron en la prevención de ictus en fibriladores, y el apixaban en la prevención de ictus en fibriladores en los que las AVK estaban contraindicadas.

    Buen día.

    Pepe Maestre

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