Se ha publicado en The New England Journal of Medicine un estudio denominado IMPROVE-IT que ha tenido como objetivo evaluar el efecto de la asociación de ezetimiba-simvastatina, en comparación con simvastatina sola, en pacientes estables que han sufrido un SCA y cuyos niveles de cLDL están dentro de los recomendados por las guías.

Llevábamos tiempo esperando la publicación del IMPROVE-IT y, de hecho, pese a que la industria farmacéutica tiene la pésima costumbre de adelantar los resultados de los ensayos que patrocina a la prensa o los foros que le interesa, incluimos una recomendación en un post anterior de Sala de lectura teniendo en cuenta una evaluación de sus resultados. Alguno pensarán que el estudio es suyo y lo presentan donde les parece más adecuado. Y es cierto. Faltaba más. Pero el mercadeo alrededor de los ensayos clínicos, las letras gruesas y el marketing más burdo tan habituales alrededor de la publicación de un macroensayo como éste no favorece, ni mucho menos, una lectura sosegada de las nuevas evidencias. En cualquier caso trataremos de ver, en base a sus resultados qué perfil de paciente podría beneficiarse, si es el caso, de la asociación ezetimiba-simvastatina. Nos ponemos las gafas de cerca y comenzamos el desguace del IMPROVE IT. Las gafas de lejos las dejamos para el habitual comentario…

Metodología: ensayo clínico aleatorizado (no se describe el método de aleatorización, ni en el artículo ni en el material suplementario) doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) en el que 18.144 pacientes ingresados tras sufrir un SCA (se define) en los 10 días previos y con niveles de cLDL entre 50-100 mg/dl -si estaban con tratamiento hipolipemiante- y entre 50-125 mg/dl, si no, fueron asignados de forma aleatoria a un grupo tratado con simvastatina (40 mg/día) y ezatimiba (10 mg/día) o a otro tratado sólo con simvastatina (40 mg/dl) y placebo.
Los criterios de inclusión más importantes (se detallan en el material suplementario) fueron: ≥50 años, cLDL ≥50 mg/dl; cLDL ≤125 mg/dl para aquéllos sin tratamiento hipolipemiante previo y cLDL ≤100 mg/dl para los que lo tenían previamente; a los pacientes de cualquier grupo de tratamiento con cLDL >79 mg/dl se les incrementó la dosis de simvastatina a 80 mg/día, sin romper el cegamiento, hasta que la FDA publicó una alerta sobre esta dosificación; a partir de este momento, la dosis se disminuyó a 40 mg/día. Si no se conseguían valores de cLDL ≤100 mg/dl se interrumpía el tratamiento y se pautaba una estatina de mayor potencia.
Los criterios de exclusión clave fueron: cirugía de puente aortocoronario programada, aclaramiento de creatinina La variable de resultado principal de eficacia fue una combinada de muerte de origen cardiovascular, IAM no mortales, angina inestable que requiere ingreso hospitalario, revascularización coronaria (≥30 días tras la aleatorización) y ACV no mortales.
Las variables de seguridad investigadas incluyeron los niveles de enzimas hepáticos y de creatinquinasa, miopatía, rabdomiolisis, patologías de la vesícula biliar y cáncer.
Seguimiento mínimo de 2,5 años. La mediana de seguimiento fue de 6 años. Análisis por intención de tratar.

Resultados: a los 7 años, la variable de resultado principal se registró en el 32,7% de los pacientes tratados con la asociación simvastatina-ezetimiba y en el 34,7% de los tratados con simvastatina (HR:0,936; IC95% 0,89-0,99; p=0,016). Los resultados completos se describen en la tabla 2 (pág.7). No se registraron diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad por cualquier causa. Hubo diferencias significativas en IAM totales, IAM no mortales, ACV totales y ACV isquémicos, si bien estas variables son terciarias.
No se observaron diferencias significativas en términos de seguridad.

Conclusión de los autores: cuando se asocia con una estatina, ezetimiba incrementa la disminución de cLDL y mejora las variables de resultado cardiovasculares. Además, la disminución del cLDL a niveles inferiores a los objetivos establecidos proporciona un beneficio adicional.

Fuente de financiación: Merck.

Análisis del estudio: el estudio de hoy, sus resultados y el planteamiento, tanto de los autores como del editorial que comenta sus resultados hacen especialmente complejo el comentario de hoy, así que vamos a intentar ser lo más ordenados y didácticos que nos sea posible. Comenzamos:
♦ ¿Cuáles son los antecedentes al estudio?
– Hasta la fecha, no hay evidencia de que ezetimiba en monoterapia sea eficaz en la disminución de la morbimortalidad cardiovascular. Tampoco demostrado eficacia asociada a simvastatina vs simvastatina sola, en un variable subrogada (estudio Enhance) de difícil interpretación clínica en pacientes con hipercolesterolemia familiar.
– En el estudio SEAS, ezetimiba asociada a simvastatina vs placebo no redujo una variable combinada de eventos isquémicos o valvulares en pacientes con estenosis aórtica asintomática.
– En el estudio SHARP, ezetimiba asociada a simvastatina vs placebo, mostró ser eficaz en la reducción de la incidencia de eventos ateroscleróticos graves en pacientes con IRC sometidos a diálisis (estadio 3-4).
Conclusión: MSD ha invertido mucho esfuerzo (y dinero) en posicionar en el mercado ezetimiba, fármaco que desarrolló al caducar la patente de simvastatina. No obstante, los esfuerzos hasta ahora han sido vanos al ser negativos o no poder diferenciarse, por el diseño de los estudios, la eficacia de la asociación simvastatina-ezetimiba vs ezetimiba sola.
♦ ¿Tiene deficiencias metodológicas o limitaciones el IMPROVE IT?
Dando por hecho que todo lo que nos cuentan los autores es cierto, el IMPROVE IT es un estudio sin deficiencias metodológicas graves (se modificó el protocolo 5 veces, incluyendo un aumento del tamaño muestral) pero sí con limitaciones muy importantes, como son: los estrictos criterios de inclusión y exclusión hacen difícilmente extrapolables sus resultados a otros pacientes que hayan sufrido un SCA; el diseño no incluyó una rama de ezetimba sola; un 25% aproximadamente de los pacientes tomó simvastatina 80 mg/día (lo que supone en la práctica un tratamiento intensivo con estatinas); el comparador de la simvastatina-ezetimiba es inadecuado (actualmente, atorvastatina 80 mg/día es el golden standard de tratamiento de los pacientes que han sufrido un SCA); el 42% de los pacientes no concluyó el estudio (ver figura 1 del material complementario); los resultados son modestos (NNT=50 en 7 años; IC95% 27 a 289), como podemos ver a continuación (izquierda, simvastatina sola, derecha, simvastatina asociada a ezetimiba: hay que tratar a 100 pacientes durante 7 años para evitar 2 eventos de los incluidos en la amplia variable de resultado combinada que se investigó) y todo ello a pesar de la inusual duración del estudio (hasta que se alcanzaron los 5.250 eventos previstos); por último, no hay impacto sobre la mortalidad;

♦ ¿Qué aporta el IMPROVE IT?
Con este estudio la asociación de ezetimiba y una estatina a dosis estándar disminuye modestamente la incidencia de episodios cardiovasculares (fundamentalmente IAM no mortales) en un subgrupo de pacientes de alto riesgo que han sufrido una SCA. Con estos resultados, muy lejanos a los conseguidos por atorvastatina 80 mg/día en el estudio PROVE-IT (RAR:3,9%; NNT=26 en 2 años) y sin haber una comparación directa entre dicha asociación y el tratamiento intensivo con estatinas, seguimos manteniendo nuestra recomendación de utilizar aquélla en los pacientes que sufran un SCA y no toleren la terapia intensiva con una estatina (principalmente, atorvastatina 80 mg/día. Recordemos que rosuvastatina no tiene siquiera autorizada la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular).

Conclusión: ni que decir tiene que MSD ha echado los restos en un ensayo clínico que, imaginamos, le habrá ocasionado no pocos quebraderos de cabeza y en el que suponemos habrá invertido una considerable suma de dinero. Los resultados, después de forzar la máquina a tope (tamaño muestral, gravedad de los pacientes, duración del ensayo) son modestos pero demuestran que simvastatina-ezetimiba es eficaz y segura en el tratamiento de los pacientes incluidos, aunque nos queda la duda de la validez externa de los mismos y cómo se compara con el tratamiento estándar. Todo un éxito para el patrocinador, del que esperamos que no haga un marketing que retuerza la evidencia más allá de lo que la evidencia es capaz de soportar.

Por otra parte, estudios como éste abundan en la visión colesterolocéntrica del paciente, a la que nos hemos opuesto de forma reiterada en este blog. Para muestra de lo absurdo que es hacer de un medicamento el centro de la prevención cardiovascular, basta con mirar las cifras de abandonos (42%). Sin duda, otra prevención, más allá de los fármacos, es posible, aunando en la estrategia preventiva el empoderamiento del paciente y la toma de decisiones compartida, ya que sin su compromiso, todo es nada.

Como puede leerse en la discusión y en el editorial, el ensayo de hoy despierta la nostalgia de los que echan de menos las cifras objetivo de cLDL. Sobre este tema, ya dijimos en su momento lo que pensábamos y este estudio no cambia lo dicho: la asociación cLDL/reducción de los eventos es observacional y el IMPROVE IT no fue diseñado específicamente para testar unas cifras objetivo, sino unas dosis fijas de hipolipemiantes. En este sentido, nada nuevo bajo el sol. No obstante lo cual, es innegable que el cLDL es un factor de riesgo importante. Hay muchos más y, quizás, no todos conocidos. Pero de momento, la evidencia actual no se puede estirar más y por ello los promotores de las cifras objetivo se vieron obligados a retirarlas, para pesar de MSD (y otros dolientes) cuyo producto estrella  -simvastatina- no puede compararse en términos de potencia con ator o rosuvastatina a altas dosis. Esto no quita que sea una estupenda opción en el amplísimo nicho terapéutico constituido por la prevención primaria y gran parte de la secundaria. Pero de momento, no va más…