Está siendo un verano muy movidito en lo que a la publicación de estudios interesantes se refiere. Todos los días encontramos algún artículo que nos gustaría desguazar y comentar en este blog pero, ahora que no nos oye nadie, nuestra vida 1.0 ha orillado definitivamente a la 2.0. En The Lancet hemos leído un estudio cuyo objetivo ha sido comparar los dos fármacos prototípicos de 1ª generación (haloperidol y clorpromazina) y 13 antipsicóticos de 2ª generación, en pacientes con esquizofrenia con el fin de obtener una jerarquía basada en la evidencia de la eficacia comparada, riesgo de abandono del tratamiento y principales efectos adversos de estos medicamentos. Hemos esperado pacientemente unos días a que alguien cogiera este toro por los cuernos y nada. Así que, tras encomendarnos a S. Fermín, hemos cogido la muleta y el estoque de verdad y nos hemos ido a los medios. Éstas, son nuestras conclusiones…

Metodología: revisión sistemática y meta-análisis reticular en el que se compararon 15 antipsicóticos y placebo en el tratamiento agudo de la esquizofrenia. Se describe la estrategia de búsqueda. Se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados, enmascarados de pacientes con esquizofrenia o trastornos relacionados, publicados o no, de una duración de 6 semanas. Se excluyeron los ensayos realizados en pacientes con predominio de los síntomas negativos, otras patologías, resistentes al tratamiento o estables. La variables de resultado principal fue la eficacia, medida como el cambio medio registrado en los síntomas, medido con la escala PANSS. También se investigó el abandono del tratamiento por cualquier causa, el aumento de peso, los efectos adversos extrapiramidales, el incremento de la prolactina, la prolongación del intervalo QTc y la sedación.

Resultados: se localizaron 212 estudios (n=43.049). Todos fueron significativamente más eficaces que placebo. Los resultados de eficacia y seguridad se recogen en las figuras 2, 3 y 4 del original. En relación a la eficacia, es importante señalar que la mayoría de las diferencias son continuas antes que discretas. La regla de oro aplicada consideró una diferencia media de -0,2 pequeña, de -0,5 media y de -0,8 grande. Resumimos los principales resultados con las siguientes gráficas, obtenidas de este blog:

Conclusión de los autores: los antipsicóticos difieren sustancialmente en su perfil de efectos adversos y se observaron pequeñas pero sólidas diferencias en su eficacia. Nuestros resultados desafían la clasificación de los antipsicóticos en 1ª y 2ª generación. En su lugar, las jerarquías en los diferentes dominios puede ayudar a los clínicos a seleccionar  un antipsicótico que satisfaga las necesidades del paciente individual. Estas conclusiones deben ser tenidas en cuenta por los gestores en materia de salud mental cuando revisen las guías de práctica clínica.

Fuentes de financiación: ninguna.

Comentario: hoy hemos jibarizado la parte formal de este post para extendernos en la contextualización e interpretación de este artículo que, entendemos es lo más interesante para el lector y, dicho sea de paso, complicado para nosotros. Empecemos diciendo que Andrea Cipriani es un mago de la evidencia que se ha especializado en este tipo de estudios, con comparaciones directas e indirectas, de metodología muy compleja y gran interés, pero cuyos resultados hay que interpretar, por sus limitaciones, con cautela. Cipriani fue el autor del célebre estudio sobre los antidepresivos publicado en 2009 por The Lancet que hizo correr ríos de tinta y fue arteramente utilizado para promocionar ciertos medicamentos, estrategia que quedó en evidencia en  las conclusiones de la revisión de la Cochrane realizada por el propio Cipriani ese mismo año.

Dicho todo lo cual, vamos a ir al grano de las conclusiones que extraemos de este complejo estudio:
1.- Todos los antipsicóticos incluidos en el estudio fueron más eficaces que placebo.
2.- Entre los distintos fármacos existen diferencias de eficacia, siendo los más eficaces y, por este orden, clozapina, amisulprida, olanzapina y risperidona.
3.- Las diferencias detectadas entre fármacos son pequeñas (diferencia media estandarizada: 0,11 a 0,55; mediana: 0,24) y más acusadas frente a placebo (diferencia media estandarizada: 0,33 a 0,88; mediana: 0,44) juzgada como clínicamente relevante por los autores.
4.- Las diferencias son más notables en términos de tolerabilidad, tanto en términos cuantitativos, como cualitativos (perfil de efectos adversos específico de cada fármaco).
5.- No obstante lo anterior, los abandonos del tratamiento están relacionados antes con la falta de eficacia que con los efectos adversos.
6.- A la hora de seleccionar un antipsicótico debemos evaluar el coeficiente beneficio/riesgo de cada fármaco de forma individual y tener en cuenta las características y preferencias del paciente.
7.- Los antipsicóticos son víctimas de las limitaciones evidenciales habituales: corta duración de los estudios (no se contemplan en este artículo efectos adversos importantes como la discinesia tardía o la diabetes) efectuados frente a placebo (privando a los pacientes de los tratamientos eficaces existentes) en los que se investigan variables de resultado orientadas a la enfermedad (mejora de los síntomas) antes que al paciente (recaídas, ingresos, mortalidad). Por cierto, si las agencias reguladoras y laboratorios velaran por los intereses de los pacientes, meta-análisis como éste serían innecesarios.
8.- A lo anterior hay que sumarle algunas limitaciones específicas: haloperidol aparece sobredosificado en la mayoría de los estudios, lo que podría sesgar sus resultados y, por razones fáciles de entender, no hay ensayos clínicos aleatorizados de calidad con otros antipsicóticos de 1ª generación.
9- Los resultados de este meta-análisis no son extrapolables a los pacientes jóvenes, aquéllos en los que predominen los síntomas negativos, los refractarios al tratamiento o los que están estabilizados.
10.- No hay razones relacionadas con la tolerabilidad y seguridad de los antipsicóticos que respalde su clasificación en generaciones (ver gráficas del apartado de Resultados). Esta denominación es eminentemente comercial y no responde, por tanto, a criterios clínicos.

Como colofón al comentario de este estudio, queremos recordar las palabras de Tyrer y Kendall -precisamente en The Lancet– hace ya unos años: The spurious invention of the atypicals can now be regarded as invention only, cleverly manipulated by the drug industry for marketing purposes and only now being exposed. A la vista de lo ocurrido desde entonces, no parece que tuvieran mayor trascendencia. Pero este meta-análisis puede venir a cambiar las cosas, dejando atrás clasificaciones que sustentan el marketing ¿o es a la inversa? y ayudándonos a realizar una selección de antipsicóticos centrada en el perfil específico de efectos adversos de cada fármaco, su eficacia, adecuación y, como no, su coste. Un inmenso reto sabiendo que, una vez más, nadamos contracorriente…