Esta semana hemos leído muchas cosas de interés. Así, por ejemplo, hemos visto cómo el U. S. Preventive Services Task Force movía ficha desaconsejando los controvertidos suplementos de vitamina D y calcio cuya acción preventiva sobre las fracturas carece del suficiente soporte evidencial, a diferencia de sus conocidos efectos adversos, entre los que destacan los cálculos renales.

También nos ha parecido de gran interés la guía de práctica clínica basada en la evidencia del Scottish Intercollegiate Guidelines Network sobre el síndrome coronario agudo. Y no digamos el sólido estudio observacional publicado en JAMA Internet Medicine (antiguo Archives of Internal Medicine) en el que se asocia el uso de sitagliptina y exenatida a un aumento del riesgo (OR ajustada: 2,24; IC95% 1,36-3,68 en los 30 días anteriores y OR ajustada: 2,01; IC95% 1,37-3,18 en los 2 años anteriores) de sufrir una pancreatitis aguda. Ojo con estos datos y, sobre todo, con las características de los pacientes más susceptibles de sufrir esta complicada reacción adversa. Pero de esto hablaremos largo y tendido otro día.

No obstante lo anterior, lo más interesante de la semana -desde nuestro punto de vista- son los 2 ensayos clínicos publicados en The New England Journal of Medicine en los que dabigatrán y apixabán piden paso -con permiso de las cumarinas- en el tratamiento continuado del tromboembolismo venoso. Escuece la autorización de rivaroxabán en esta indicación y la competencia, se ha lanzado rauda y veloz a contrarrestar la ventaja adquirida. Como por razones obvias no podemos reseñar tantos estudios, hemos optado por leerlos atentamente y traducir/adaptar el editorial que firma Jean Marie Connors que dice así…

Los pacientes con un TEV debido a factores de riesgo pasajeros pueden interrumpir generalmente el tratamiento a los 3 meses. En pacientes con un TEV no provocado, en los cuales el riesgo de recaídas es alto (40% en los 5 años siguientes) el tratamiento puede prolongarse. No obstante, es difícil equilibrar sus beneficios y riesgos. Warfarina tiene más de un 90% de eficacia en la prevención de recaídas, pero su uso se asocia a un riesgo de hemorragias graves entre un 1 y un 2% anual. Además constituye un tratamiento más incómodo a largo plazo, con numerosas interacciones alimentarias y farmacológicas y la necesidad de una frecuente monitorización.

En este número del Journal se publican 3 estudios en 2 artículos que evalúan la eficacia y seguridad de 2 nuevos anticoagulantes en el tratamiento del TEV no provocado, tras una anticoagulación inicial. En el estudio a doble ciego denominado RE-MEDY, se aleatorizaron 2.866 pacientes con un riesgo elevado de recaídas a una rama de tratamiento con dabigatrán (150 mg bis in die) o warfarina (para mantener un INR entre 2,0-3,0). Los otros dos ensayos clínicos se centran en pacientes cuyos médicos dudaban de la necesidad de continuar la anticoagulación. En el estudio RE-SONATE se aleatorizaron 1.353 pacientes a una rama tratada con dabigatrán (150 mg bis in die) o placebo durante 6 meses. En el estudio AMPLIFY-EXET (apixabán tras el abordaje inicial del embolismo pulmonar y el TEV con el tratamiento de primera línea) se aleatorizaron 2.486 pacientes a una rama de tratamiento con apixabán (2,5 mg o 5 mg bis in die) o placebo, durante 12 meses.

Dabigatrán y apixabán no tienen autorizada la indicación del TEV a corto o largo plazo, pero rivaroxabán sí, siendo el primero de los nuevos anticoagulantes autorizado en dicha indicación en EE. UU. y Europa. Rivaroxabán fue más efectivo que placebo en el tratamiento continuado del TEV (con una reducción del 82% del riesgo relativo) aunque se registró un incremento de las hemorragias. Los estudios recientemente publicados han investigado también el lugar en la terapéutica, en este contexto, del ácido acetilsalicílico. En un análisis agrupado de 2 estudios similares con pacientes cuidadosamente seleccionados, 1oo mg/día de AAS redujeron el riesgo de TEV en un 32%, sin incremento de las hemorragias en comparación con un placebo. Aunque el AAS puede ser más seguro que los anticoagulantes recientemente comercializados parece menos eficaz en la prevención de nuevos episodios tromboembólicos.

Con las ventajas de una menor tasa de hemorragias, una administración más cómoda y una eficacia similar, los nuevos anticoagulantes constituyen una atractiva alternativa a la warfarina. El hecho de que una dosis baja de apixabán tenga la misma eficacia que la dosis habitual completa, sin que se incremente el riesgo de hemorragias graves, puede inclinar el coeficiente beneficio/riesgo del tratamiento continuado de estos pacientes. El amplio rango terapéutico de estos fármacos permite utilizar una dosis inferior que mantiene una gran eficacia sin incremento o con un incremento mínimo del riesgo. Esta opción no es posible con warfarina, para la cual un régimen de menor intensidad se ha mostrado menos efectivo que el tratamiento habitual, pero con un riesgo similar de hemorragias.

A pesar de los seductores resultados de estos estudios, quedan sin resolver algunas cuestiones. Se podría argumentar que es necesaria la comparación directa entre estos fármacos, así como con warfarina y AAS para determinar cuál confiere la mayor protección frente a las recaídas del TEV con las mínimas complicaciones hemorrágicas. El estudio RE-MEDY es el único que compara directamente un nuevo anticoagulante oral con warfarina en esta indicación. Aunque dabigatrán redujo la tasa de recaídas en un 92% en comparación con placebo en el estudio RE-SONATE, la hazard ratio de recaídas en comparación con warfarina fue de 1,44 en estudio RE-MEDY con un IC95% 0,78-2,64 que alcanzó el límite preestablecido de no inferioridad de 2,85. El incremento en la tasa de episodios coronarios registrado con dabigatrán, ya conocido con anterioridad, requiere una investigación más profunda.

Las opciones actuales del tratamiento continuado tras un primer episodio de TEV incluyen al AAS, warfarina y rivaroxabán, con otros nuevos anticoagulantes que podrían ser autorizados próximamente en esta indicación. Decidir entre dichas opciones requiere una evaluación individual del riesgo de recaídas y hemorragias. Los pacientes en los que se prevea un moderado riesgo de recaídas se pueden beneficiar del modesto 32% de reducción del riesgo que confiere el AAS con un mínimo efecto sobre los hábitos de vida. Aquéllos en los que se calcule un mayor riesgo de recaídas o unas consecuencias más graves de las mismas, se podrán beneficiar de la mayor eficacia de la anticoagulación con warfarina o uno de los nuevos anticoagulantes orales. También debe tenerse en cuenta el riesgo de hemorragias. Tanto AAS como warfarina cuentan con estrategias bien establecidas para revertir de forma inmediata sus efectos hemostáticos. Los antídotos para los nuevos anticoagulantes se están desarrollando, pero aún no están disponibles. El AMPLIFY-EXT ha demostrado que apixabán puede ser tan seguro como AAS o incluso placebo.

Los resultados de los 3 estudios se resumen en una tabla que contiene las principales variables de resultado de los mismos, así como los obtenidos en su día por rivaroxabán. Dabigatrán alcanzó los criterios de no inferioridad frente a warfarina, con un menor número de hemorragias graves o clínicamente relevantes. Ambos fármacos fueron significamente más eficaces que placebo. Las hemorragias fueron superiores con dabigatrán que con placebo. Sorprendentemente, la tasa de recaídas del TEV fue la misma para ambas dosis de apixabán, con tasas hemorragias que no fueron significativamente diferentes de las de placebo.

El punto crucial para utilizar los nuevos anticoagualntes orales en la práctica clínica descansa en la selección de los pacientes apropiados. Los pacientes en estos estudios fueron más jóvenes (edad media, 56 años) con menos patologías y un menor riesgo de hemorragia que los pacientes que se ven habitualmente y sin una indicación clara de anticoagulación continuada (p. ej. cáncer, síndrome antifosfolipídico o más de un evento). Aunque es arriesgado hacer comparaciones entre estudios, la tasa de recaídas en los grupos tratados con placebo en los ensayos realizados con dabigatrán y apixabán son coherentes con las observadas en investigaciones previas con este tipo de pacientes. Se necesitan mejores estrategias de estratificación del riesgo para identificar aquéllos con mayor riesgo de recaídas, que son los que mayor beneficio obtendrán del tratamiento anticoagulante continuado.

Comentario: sin duda, es una buena noticia que el arsenal terapéutico de una determinada enfermedad se amplíe. En los estudios de hoy apixabán y dabigatrán presentan su sólida candidatura a una nueva indicación: el tratamiento continuado de los pacientes que han sufrido un TEV. Pero vayamos por partes. Antes de que la promoción de los chicos de marketing nos vuelva tarumba, es necesario tener algunas cosas claras que hemos entresacado del editorial de Connors:
1.- No conocemos la seguridad o eficacia comparadas de los nuevos anticoagulantes orales.
2.- Warfarina -a pesar de los pesares- continúa siendo un fármaco seguro y eficaz. Dabigatrán le mueve la silla con los resultados de este estudio de no inferioridad. Y, efectivamente, ha demostrado no ser inferior. Pero no ser superior.
3.- Quedan por aclarar algunos aspectos chocantes de los resultados, como el mencionado para apixabán.
4.- Y, posiblemente más importante: frente a las recetas que estamos tentados a utilizar en la práctica diaria, es de gran relevancia -cuando estos fármacos estén autorizados para ello- hacer un uso juicioso de los mismos, individualizando el tratamiento en función del perfil de cada paciente. No hacerlo así, nos puede hacer caer en un guirigay terapéutico y perder la ventaja de la ampliación de las posibilidades de tratamiento en esta patología.

Para terminar, no olvidemos que estos ensayos clínicos son sólo un primer paso para la reestructuración de la terapia continuada del TEV. Necesitaremos más pruebas y más sólidas, en las que los evidentes problemas de validez externa se superen y el perfil de seguridad quede perfectamente establecido. Mientras tanto, como siempre, recomendamos prudencia. Es posible que warfarina esté viviendo el ocaso de su reinado, pero los escalones en terapéutica deben subirse de uno en uno para evitar que los pacientes rueden por las escaleras.