(N Eng J Med) Rivaroxabán vs warfarina en fibrilación auricular: ¿polvora mojada?

Volvemos, lentamente, a la actividad cotidiana. Y lo hacemos sabiendo, gracias a PLoS Medicine, que la salud de las mujeres (y, por cierto, de quienes las rodean) mejora con el consumo moderado de alcohol, cosa que ya sospechábamos o que, por fin, se levantan voces en Europa solicitando que los estudios de eficacia comparada tengan un hueco en el proceso de autorización de nuevos medicamentos.

Viene esto último a colación del estudio de hoy, publicado en el número semanal de The New England Journal of Medicine y que ha tenido como objetivo comparar una dosis única diaria de rivaroxabán con una dosis ajustada de warfarina en la prevención de los ACV y el embolismo sistémico en pacientes con fibrilación auricular con un riesgo moderado-alto. Interesante estudio, justo ahora que la Food and Drug Administration ha manifestado sus dudas sobre la eficacia mostrada en el mismo por este anticoagulante. Pero vayamos por partes y veamos qué aporta la disección del ROCKET AF

Método: ensayo clínico de no inferioridad, aleatorizado (se describe la aleatorización), doble ciego (se administra placebo a ambos grupos para mantenerlo) en el que 14.264 pacientes con fibrilación auricular no valvular de riesgo medio-alto (se definen) son asignados a un grupo tratado con rivaroxabán 20 mg/día (15 mg/día si el aclaramiento de creatinina oscilaba entre 30-49 ml/min) o warfarina a dosis variable para mantener el INR entre 2.0-3.0. La variable de resultado principal fue una combinada de ACV (isquémicos o hemorrágicos). Se hacen 3 análisis distintos, todos preespecificados en el protocolo del estudio. Respecto a la seguridad, se utilizó una variable combinada de episodios hemorrágicos considerados relevantes graves o no. La mediana de tratamiento fue de 590 días. Y la de seguimiento, de 707.

Resultados: en el análisis primario la variable de resultado principal se registró en el 1,7% de los pacientes/año tratados con rivaroxabán y el 2,2% de los tratados con warfarina (HR: 0,79; IC95% 0,66-0,96). En el análisis por intención de tratar, dicha variable se registró en el 2,1% de los pacientes/año vs el 2,4%, respectivamente (HR: 0,88; IC95% 0,74-1,03). Se registraron hemorragias en el 14,9%/año de los pacientes tratados con rivaroxabán y en 14,5%/año en el grupo de warfarina.

Conclusión de los autores: en pacientes con FA, rivaroxabán fue no inferior a warfarina en la prevención de los ACV y los embolismos sistémicos. No hubo diferencias significativas entre grupos respecto al riesgo de hemorragias graves, aunque hubo menos hemorragias intracraneales y mortales en el grupo tratado con rivaroxabán.

Fuente de financiación: Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development y Bayer Healthcare.

Comentario: a estas alturas del año, está de más decir que el subgrupo de los antitrombóticos está en el candelabro, gracias al reposicionamiento en el mercado de fármacos como dabigatrán, ximelagatrán o el que hoy nos ocupa. El estudio ROCKETT AF es un sólido estudio de no inferioridad, doble ciego (a diferencia del RE-LY) que pretende respaldar el uso de rivaroxabán en pacientes con fibrilación auricular, auténtica veta de oro que las farmacéuticas pretenden explotar en los próximos años y que, de momento, es una indicación no recogida en su ficha técnica.

Del estudio propiamente dicho llama la atención, como bien señala el editorial que le acompaña, la triple evaluación de los resultados de la variable principal: per-protocol (para la no inferioridad) por intención de tratar (para la superioridad) y, entre ambos, uno que podríamos denominar de seguridad. Este complejo análisis, incluido en el protocolo inicial, cuyos entresijos invitamos a los interesados a descubrir, ha enturbiado los resultados de este estudio hasta el punto que, al parecer, la FDA no parece muy dispuesta a autorizar la nueva indicación en base a sus resultados.

Con todo lo anterior, la idea fuerza para los clínicos es que, poco a poco, se va configurando un interesante grupo de alternativas a las cumarinas -cuya población diana, hoy por hoy, está constituida por los pacientes en las que éstas son especialmente problemáticas- debido a las dudas que plantean las evidencias disponibles, lo limitado de la experiencia clínica y otros aspectos, como la ausencia de antídoto.

Como decíamos al inicio, es importante que en Europa incorporemos los estudios de eficacia comparada al proceso de autorización de nuevos medicamentos. Un buen ejemplo lo constituye este estudio, cuya principal conclusión es que rivaroxabán no es inferior a warfarina, pero tampoco superior, ni más seguro (posiblemente, menos) cuando la cumarina se utiliza correctamente. En estas circunstancias, solo nos queda recomendar un uso juicioso del nuevo fármaco, huir de los cantos de sirena de la publicidad e intentar, en la medida de lo posible, que la inequidad transcienda lo puramente económico para instalarse, vía una incorrecta transferencia del conocimiento, en la cocina de nuestra práctica clínica.

Editado el 09/09/2011: a pesar de las reservas expresadas por los evaluadores de la FDA, un panel de expertos de la agencia norteamericana ha decidido por mayoría, en una votación, recomendar la autorización de rivaroxabán en la nueva indicación.

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19 comments

  1. La industria farmacéutica está empujando mucho en esa dirección, ya que en cuanto puedan poner en la ficha técnica que está aprobado para FA van a lo banzai a promocionarlo entre sanitarios y pacientes. Lo malo es cuando llega un paciente “exigiendo” ese nuevo fármaco que es la releche, no necesita los tediosos controles ni acordarse de la mitad o el cuarto de pastillita o cuando a alguien le da por prescribirlo fuera de indicación, como ha ocurrido en algunos hospitales andaluces (siendo denunciados por ello)
    Me ha gustado tu artículo, lo añado a mi carpetilla de material para sesiones clínicas, que en breve me toca hablar en mi servicio de cómo está el patio con estas moderneces :P

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    1. Gracias por tu comentario, Sofía.
      Como has visto, edité el artículo al día siguiente porque el panel de expertos de la FDA ha decidido finalmente proponer que se autorice el uso de rivaroxabán en FA. No obstante, esto no debe hacernos olvidar algo que es importante: no es más eficaz ni más seguro que las cumarinas. Sobre todo cuando éstas se usan de forma adecuada. Por tanto, serían una alternativa a éstas en los pacientes que no las toleran, las tienen contraindicadas o, sencillamente, el tratamiento no da los resultados esperados. La prisa, no es buena consejera. Y en terapéutica, menos. Hay que esperar y ver qué pasa con éste y otros fármacos para evitar exponer a los pacientes a un riesgo innecesario. Dabigatrán lleva dos alertas serias (Japón y Nueva Zelanda) lo que puede ser indicativo de que a lo peor no estamos haciendo las cosas de la forma más adecuada.
      Un saludo.
      CARLOS

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    2. Con estas politicas, estos son los “médicos” que estan consiguiendo.. gente que le da poca importancia a los beneficios de productos nuevos y que lo tachan por el mero hecho de que son nuevos y por supuesto “no genéricos”.. q tan de moda estan.. como dice la tal Sophie.. asi nos va…!!.. Aprvocho para comentarle a carlos las tal alertas.. por favor verifica tu información… la alerta de Japon comprueba el tipo de pacientes que eran.. por favor.. hablemos con propiedad…cuesta mucho sacar adelante fármacos que de verdad aportan y que beneficiaran sobre todo a los pacientes que sufren/sufrimos estas graves enfermedades, Dabigatran no solo evita mas MUERTES que warfarina sino que es mas SEGURO y mucho mas comodo en pacientes CONTROLADOS que como sabras en el 60% del tiempo el paciente tratado con warfarina/acenocumarol esta fuera de rango, sabes el peligro que eso conlleva..??(creo q no).. gracias a la industria farmaceutica estan tratando y evitando que amigos y familiares vuestros mueran.. si si.. asi de claro… y gastando dinero en formar a médicos como la tal Sophie…

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      1. Hola, Arturo:
        Gracias por tu comentario. Indudablemente, dabigatrán es más cómodo para el paciente que cualquier cumarina. Pero eso de que evita más muertes y es más seguro es una hipótesis a demostrar. Si el laboratorio patrocinador hubiera sido más valiente, o hubiera confiado más en su producto, el RE-LY no tendría las lagunas metodológicas de las que adolece y habríamos salido de dudas. Mientras ello ocurre, no nos queda otra que seguir pidiendo prudencia a los médicos y desaconsejando el recambio automático de estos fármacos, sobre todo en pacientes controlados.
        En cuanto a la alerta de Japón, para que los lectores sepan de qué hablamos, dejamos este enlace (http://sano-y-salvo.blogspot.com/2011/08/dabigatran-pradaxa-y-riesgo-de-sangrado.html). Esta alerta no viene sino a cargarnos de razón: ahora sabemos que hay “ciertos pacientes” (independientemente de la indicación) en los que, posiblemente, dabigatrán esté contraindicado o, haya que utilizarlo con especial precaución. Ahora. Pero los pacientes muertos, muertos están. ¿Mereció la pena correr el riesgo? No lo sabemos sin “tirar” de historia clínica. Lo único que podemos decir es que hay que evitar exponer a los pacientes de forma gratuita a medicamentos cuyo perfil de seguridad, como el caso que nos ocupa, no es del todo conocido. Esto e enlaza con nuestra sempiterna recomedación de huir del uso indiscriminado de cualquier fármaco recién comercializado. Dabigatrán, sin ir más lejos…
        Un saludo.
        CARLOS

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  2. Perdona pero igual me confundo hay un estudio que demuestra los resultados de mayor eficacia y seguridad (RE-LY con 18.000 pacientes) en estos ultimos dias han salido varios articulos donde los cardiologos que nos tratan esperan la utilización de este fármaco antes de fin de año. Sobre las alertas en Japón te comento 64.000 pacientes tratados en Japón para FA… mas de 350.000 en todo el mundo (hablando de F.A), 5 muertes de pacientes que tomaban Pradaxa uno de ellos con insuficiencia renal grave(como sabras contraindicado) todos mayores de 80 años y muy bajo peso. Pacientes (mujer 100 años y 40kg, hombre 85 y 43kg,mujer 88 años ¿peso, mujer 91 años y 39kg, mujer 85 años y 34kg, IMPORTANTE y con enfermedades concominantes importantes como fallo renal previo, tuberculosis, meningitis, fallo cardiaco, medicación anticoagulante concominante, obstrucción intestinal por cancer… vamos pacientes de muy alto riesgo. Hasta donde he podido leer se debe tener una estrecha monitorización clínica en pacientes con signos de hemorragia y anemia..(algo me dice que con estos pacientes tristemente no se hizo).. Mi pregunta, Carlos sabes cuantos pacientes han fallecido por la utilización de Sintrom?? cuantos???… muchos te lo aseguro (puedes consultarnos, en cualquier asociación de anticoagulados), me permito hacerte otra pregunta… se aprobaria por las agencias del medicamento con todo lo que sabemos un fármaco como Sintrom y todos sus problemas en este momento…¿?¿?..Yo creo que con todo, estos nuevos anticoagulantes aportan algo mucho mejor que lo que tenemos ahora.. y seguramente dentro de unos años me darás la razón… Un saludo.. Arturo Tejero (paciente con F.A tratado con Dabigatran 2×75 cada 12h , pautado por cardiologo).

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    1. Hola, Arturo:
      Efectivamente, los dos hablamos del RE-LY, ensayo clínico al que he dedicado en este blog dos entradas. En la primera, hice una primera aproximación a su contenido y en la segunda traduje una interesantísimo análisis publicado en Therapeutics letter, fuente independiente, objetiva y de gran solvencia en estos temas. Tras leer este y otros documentos no me queda tan clara la supuesta superioridad de dabigatrán sobre warfarina. Sinceramente, no lo veo así. Es más, en el NEJM se ha publicado esta misma semana un artículo (Evaluating Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation. Regulatory Considerations) en el que los autores afirman literalmente que “aunque el ensayo (en relación al RE-LY) no fue ciego y el efecto de dabigatrán sobre los infartos fue ligeramente desfavorable, sus resultados respaldan de forma sólida la superioridad de dabigatrán sobre warfarina”. Pero ojo -añado yo- el problema no son los resultados, que ahí están, sino en cómo se obtuvieron, pues ahí está la madre de todas las discusiones.
      Por otra parte, respecto a lo de Japón, volamos en círculo. A mí me da igual que los pacientes fueran de alto o bajo riesgo. El caso es que están muertos. La pregunta, vuelvo a repetirla es ¿mereció la pena correr el riesgo? Es un problema de selección adecuada de medicamentos en un esquema de optimización de los tratamientos, en relación a un medicamento nuevo, cuyo perfil de seguridad -insisto- es aún poco conocido -lógico por otra parte- y que los cardiólogos que nos tratan han recomendado -a la vista de lo que HOY sabemos- utilizarlo como alternativa a las cumarinas. Alternativa. Y más adelante, ya veremos porque obviamente, estos medicamentos antes o después, serán superados por otros, llámense dabigatrán u otros, como rivaroxabán, ximelagatrán y los que irán apareciendo.
      ¿Se hubieran autorizado hoy día warfarina o acenocumarol? te podría contestar que si se ha autorizado dabigatrán con un ensayo abierto de no inferioridad, por supuesto que sí. Pero no es el caso. El caso es que cuando las cumarinas se autorizaron cubrieron un vacío terapéutico importantísimo. Y han salvado -a pesar de los pesares- muchas vidas. Hoy día, el nicho terapéutico está cubierto y si queremos avanzar, debemos ser muy exigentes con los medicamentos nuevos e ir despejando dudas para avanzar, sí, pero en la dirección adecuada. En caso contrario, corremos el riesgo de abandonar tratamientos seguros y eficaces por otros que, a lo peor, no son tan seguros ni tan eficaces. O exactamente lo mismo, pero más caros. Y en esas estamos…
      Un saludo.
      CARLOS

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  3. De momento no era una indicación recogida en ficha técnica.
    Ahora, según anuncia la AEM en su último inform http://www.aemps.gob.es/informa/informeMensual/2011/septiembre/informe-medicamentos.htm, Xarelto (RIVAROXABAN) está autorizado para: 1-Tratamiento de la trombosis venosa profunda y prevención de trombosis recurrente y embolismo pulmonar tras trombosis venosa profunda en adultos y 2-Prevención de ictus y embolismo sistémico en adultos con fibrilación auricular no valvular y con uno o más factores de riesgo, como insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión, ≥ 75 años, diabetes, ictus previo o ataque isquémico transitorio.
    Un saludo
    Pedro Cervera

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  4. B. noches: soy delegada de unos de los dos laboratorios que comercializa Rivaroxaván y os puedo decir que los cardiólogos(y demás especialistas) están encantados e ilusionados con este nuevo fármaco al igual que yo misma.
    A veces deberíais de plantearos por qué habéis estudiado medicina, y la respuesta es bien sencilla: para curar…pues bien eso hago yó, “curar”, “vender salud” a todos vuestros enfermos, sin planteamientos económicos los cuales se han convertido hoy en día en vuestra prioridad absoluta, ahorrar para luego a final de año repartiros los incentivos logrados a costa de la salud de vuestros pacientes. Sí asi de crudo y de verdad son las cosas hoy en día, lo importante es no gastar en nuevos medicamentos aunque sean clinicamente mejores y eviten males mortales…lo que importa es el presente, pero no el de los pobres enfermos, sino el presente económico d el médico de A.p, del Dr.del C.S, del jefe de Distrito….los cuales año tras año se van enriqueciendo un poquito más a costa de la salud y del “supuesto ahorro” marcado en objetivos por un Sistema de Salud que cada vez es mas imposible.
    Ya sé que todo esto os importa un rábano porque al fin y al cabo no os afecta directamente, pero cuando eso ocurra no me vayáis a pedir muestras de ese “nuevo anticoagulante” que ha salido al mercado….

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    1. Hola, Mónica:
      Gracias por compartir tus reflexiones con todos.Me parece estupendo que estés “encantada” (nunca mejor dicho) con un producto cuyas ventas te reportan un beneficio económico directo. Pero no confundas tu realidad con la de los profesionales de los servicios sanitarios. Nuestro “rollo”, es otro…
      Un saludo.
      CARLOS

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  5. Llegue de casualidad a este blog
    Y me sorprendio gratamente
    Primero el excelente analisis del rivaroxaban
    Segundo el nivel de discusion de los pacientes
    tercero, que se meta la industri representada por Monica y cuarto, como Carlos baja los decibeles de las discusiones!

    Soy cardiologo de hace mas de 20 años y sufri en carne propia, nuevos medicamentos magicos y salvadores, lease cerivastatina, mibefradil y otros, los cuales eran magicos, y despues tuvimos que ir a la casa de los pacientes corriendo a pedirles que no los tomen mas

    Entiendo el entusiasmo de los pacientes y de la industria, pero tambien entiendo la coherente cautela de carlos.

    Creo que el estudio Re.LY, nos amplia el uso de los anticoagulantes, por ahora a pacientes seleccionados, a los que el manejo del sintrom sea dificil, y como veo que estudio Arturo, no creo que sea el indicado, por su alto nivel cultural.

    A favoritos el blog!

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  6. Hola Carlos, debo sinceramente dar las gracias por tu publicación. Soy enfermera y estaba haciendo un análisis del (N Eng J Med) Rivaroxabán vs warfarina en fibrilación auricular, sinceramente creo que el Rivaroxaban es una buena opción para aquellos pacientes en los que ha sido dificil lograr las metas de INR. Además teniendo en cuenta las múltiples interacciones de la warfarina y su incertidumbre en la respuesta del paciente cuando se presentan cambios en la dieta o el estado fisico de los pacientes, seria muy conveniente esto de un medicamento que tiene una dosis fija y no requiere control de INR. Sin embargo y ante todo considero que se debe tener cautela. Gracias.

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  7. Hola, amigos de este foro, soy médico internista y en este momento a mi madre por sugerencia de su cardiólogo tratante debe iniciar anticoagulación oral para prevenir los eventos tromboembólicos, debido a fibrilación auricular recientemente aparecida y AIT,tiene 80 años, bajo peso 40 Kgrs. Los nuevos ACO tienen ventajas indudables en algunos aspectos como lo son un menor número de interacciones farmacológicas, pero el hecho de no poder evaluar el nivel de anti-coagulación de forma confiable a través de una prueba de laboratorio, a mi manera de ver en lugar de ser ventaja es una desventaja en los pacientes de alto riesgo de sangrado como edad avanzada y bajo peso ya que no pueden ser monitoreados y por tanto no es posible ajustar la dosis de forma individualizada. Por otro lado la falta de antídoto es una condición que incrementa los riesgos respecto a la posibilidad de complicaciones hemorrágicas. Los estudios estadísticos en mi opinión deben estar dirigidos a orientar a las autoridades de salud, y deben ser realizados con independencia de los interesados en la venta del producto que suelen mostrar solo los aspectos favorables. pero los médicos estamos en la obligación de analizar cuidadosamente y en beneficio del paciente las ventajas y desventajas de todo cuanto pretenden venderle a los pacientes y a las instituciones a través de nosotros. Considero que estas nuevas alternativas son excelentes en la prevención de tromboembolismos en las condiciones de los pacientes post-operados porque el tratamiento se lleva a cabo en períodos de tiempo breves, a largo plazo tengo mis dudas. Insisto en la individualizar los tratamientos de lo contrario el médico no tendría razón de ser. Comprendo que el negocio de las empresas farmacéuticas y sus representantes es vender productos.

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  8. Gracias!!! no te imaginas cuan placentera es la lectura de un estudio ciencitifico desde esta perspectiva y la forma amena de redactar lo que piensas…. gracias por el esfuerzo que seguro debe implicar hacer tan buenos trabajos…. lo disfrutamos los lectores…. y aportan inmensamente a la toma de decisiones en salud pública!

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  9. Me gustaria saber a fecha de hoy, como están los estudios acerca de rivaroxaban. A un familiar se lo han recetado despues de una importante hemorragia craneal con sintrom.

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