(Lancet) ¿Es seguro y eficaz el tratamiento hipocolesterolemiante intensivo?

Hace unos días, hablando de los psiquiatras y la MBE, cometimos la torpeza de omitir postPsiquiatría, el blog que hacen al alimón José Valdecasas y Amaia Vispe, cuya penúltima entrada, titulada El curioso (y costoso) asunto de la atipicidad bien merece una atenta y sosegada lectura por la densidad de datos que ofrece, en un tema tan interesante como el de los antipsicóticos atípicos. A la luz del estudio CATIE, muchos nos tememos que para atípica, la clozapina, neuroléptico de gran eficacia, que nadie promociona y que a lo peor se está infrautilizando por el temor a sus poco frecuentes, pero graves efectos adversos. Pero cambiamos de tercio, porque hoy traemos un par de estudios muy interesantes, que podéis encontrar en la sección Online First de la página web de The Lancet, sobre otro tema caliente en los últimos años: el lugar en la terapéutica de la terapia hipocolesterolemiante intensiva. ¿Es útil? ¿perjudicial? ¿en qué pacientes merece considerarla? ¿tiene ventajas añadidas sobre la terapia estándar? Vamos a ver qué aportan estos dos estudios, para ordenar nuestras ideas sobre este particular…

El primero de ellos, del que hemos hecho una lectura más detallada, se titula Intensive lowering of LDL cholesterol with 80 mg versus 20 mg  simvastatin daily in 12.04 survivors of myocardial infarction: a double-blind randomised trial (estudio SEARCH) y sus elementos clave son los siguientes:

Material y método: ensayo clínico aleatorizado (se describe la aleatorización) y doble ciego (se describe parcialmente el enmascaramiento) en el que participaron 12.064 varones y mujeres (el 14,5% de los invitados a participar y el 34,7% de los que participaron en el cribado) con una edad entre 18-80 años que habían sufrido previamente un IAM y cuyo objetivo fue establecer la seguridad y eficacia de un régimen intensivo frente a uno estándar, con una estatina, en pacientes de alto riesgo cardiovascular. Los criterios de inclusión fueron: tratamiento actual con estatinas o una indicación clara para el mismo; un colesterol total ≥3,5 mmol/L (≈135 mg/dL) si ya estaban tratados con una estatina y de 4,5 mmol/L (174 mg/dL) si no; y ausencia de contraindicaciones claras para intervenir en el estudio. Los pacientes fueron aleatorizados a un grupo tratado con 80 mg/día (n=6.031)  o 20 mg/día (n=6.033) de simvastatina. La media del seguimiento fue de 6,7 años. La variable de resultado principal fueron los episodios cardiovasculares graves, definidos como muerte de origen coronario, IAM o revascularización arterial. Y el análisis, por intención de tratar.

Resultados: a la conclusión del seguimiento el grupo tratado con la dosis de 80 mg/día registró una reducción del cLDL una media de 0,35 mmol/L (≈13,5 mg/dL) adicional sobre el tratado con la dosis estándar. Se registraron episodios recogidos en la variable de resultado en el 24,5% de los pacientes del grupo tratado con 80 mg/día y 25,7% del tratado con 20 mg/día de simvastatina (OR 0·94; IC95% 0·88—1·01; p=0·10). En términos de seguridad, se registraron 2 casos (0,03%) de miopatía con el tratamiento estándar y 53 (0,9%) con la terapia intensiva.

Conclusión de los autores: la reducción del 6% de los episodios vasculares graves, lograda con una reducción adicional de 0,35 mmol/L del cLDL, es consistente con los resultados de estudios previos. La incidencia de miopatías se incrementó con la dosis de 80 mg/día de simvastatina, aunque la disminución intensiva del cLDL se puede conseguir de forma segura con otros regímenes.

Fuente de financiación: Merck (principal), el UK Medical Research Council y la
British Heart Foundation.

El segundo estudio, titulado Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170.000 participants in 26 randomised trials ha tenido como objetivo evaluar la seguridad y eficacia de la disminución intensiva del cLDL con estatinas. Realizado por la Cholesterol Treatment Trialists’s Collaboration, su principal conclusión es que reducciones adicionales del cLDL implican reducciones adicionales, de forma segura, de los episodios vasculares graves, de tal forma que por cada reducción de 1,0 mmol/L la tasa anual de los mismos se reduce en 1/5. Este meta-análisis no encontró un valor umbral para el colesterol, aunque se sugiere que reducciones del cLDL de 2-3 mmol/L reducen el riesgo en un 40-50%.

Comentario: para poner estos dos estudios en perspectiva, sugerimos la lectura del editorial que comenta sus resultados con el significativo título de Is intensive LDL-cholesterol lowering beneficial and safe? Con estas dos publicaciones el CTTC publica un nuevo estudio (por cierto, con resultados no significativos) y actualiza su meta-análisis, incluyendo los datos arrojados por el SEARCH. El meta-análisis (de características muy peculiares, ojo a las variables investigadas y a las que no aparecen) afianza el manido slogan de la industria de menos, es más. Así, la disminución del riesgo por mg/dL de cLDL reducido fue similar, independientemente del nivel inicial de cLDL, incluso en aquellos pacientes con un nivel basal de éste inferior a ≈78 mg/dL. Podríamos estar tentados de extrapolar los datos multiplicando la razón del riesgo de los tratamientos intensivos vs los no intensivos por la razón del riesgo de las estatinas vs placebo. El problema es que sólo una pequeña proporción de los pacientes tratados con un régimen intensivo consiguió valores de cLDL inferiores a 78 mg/dL, lo que sugiere que los pacientes de mayor riesgo serían los beneficiarios de un tratamiento más agresivo, incluso si su cLDL basal es inferior a dicha cifra. En términos de seguridad, las estatinas -lo sabemos por la práctica clínica- son bastante seguras, si bien los  autores del meta-análisis no investigaron variables relevantes como la diabetes, la función hepática o la miopatía y hay evidencia de que valores <78 mg/dL se asocian a un incremento del riesgo de sufrir ACV hemorrágicos. Por otra parte, el estudio SEARCH muestra a las claras que duplicar la dosis de la estatina logra una reducción adicional de un 6% del cLDL, lo que es poco eficiente, al precio de no lograr un beneficio clínico adicional y sí muchos más efectos adversos.

Llegados a este punto, podríamos preguntarnos qué pacientes se beneficiarían de un tratamiento hipolipemiante agresivo con estatinas. Y la respuesta es clara: aquéllos de alto riesgo cardiovascular, independientemente de su nivel basal de cLDL, lo que implica que el coeficiente beneficio/riesgo no es favorable en los pacientes de menor riesgo. Esto, que parece una obviedad, a menudo se nos olvida y es la base de absurdas riñas de gatos entre la primaria y la especializada. Para superar desencuentros, nada como consensuar los tratamientos en función del riesgo cardiovascular global del paciente, basándonos en la mejor evidencia disponible, por ejemplo, la contenida en nuestras dos guías de cabecera. No olvidemos que los especialistas ven una subpoblación de los pacientes de atención primaria. En principio, los de mayor riesgo. Y que su perspectiva es más intervencionista y agresiva que la nuestra. Tampoco pueden olvidar los especialistas que, por burdo que parezca el razonamiento, no podemos disminuir el riesgo de un paciente que no lo tiene, por mucho que bajemos su colesterol. Y no olvidemos, unos y otros, que el cLDL es un factor de riesgo más de todos los conocidos. Tendría gracia que después de todo, el paciente siguiera con sus chorrocientos kilos y el cigarro en la boca. Y no tendría gracia ninguna que, después de tanto esfuerzo al final sólo lográramos que tuviera la mejor analítica del cementerio…

4 comments

  1. Yo creo que la polémica con el estudio SEARCH, más que la terapia intensiva en sí, es cómo lograr esos objetivos de la terapia intensiva, pues parece que con la simvastatina 80 mg, la reducción adicional del LDL-colesterol se logra a costa de aumentar notablemente el riesgo de miopatía. Por lo que recomiendan la terapia con otras estatinas más potentes como la atorvastatina 80 mg o la rosuvastatina 20-40 mg.
    Al menos esa es la polémica que ha trascendido a la prensa general como la BBC o The Telegraph.
    http://www.bbc.co.uk/news/health-11712569
    http://www.telegraph.co.uk/health/8117635/More-potent-statins-could-save-thousands.html
    La polémica está en que estas recomendaciones contradicen la guía NICE, que recomienda el uso de simvastatina 40-80 mg en prevención secundaria.

    En cuanto al metaanálisis, no sé hasta que punto puede ser extrapolable eso de que como con reducciones de 1 mmol/L de LDL-colesterol se consigue un 20% de reducción de eventos cardiovasculares, dado que no han encontrado un umbral en esto, con la reducción de 2-3 mmol/L se conseguiría una disminución de un 40-50% de eventos.
    A este paso, ya puestos, si redujeramos el LDL a cero, conseguiríamos la inmortalidad (dicho con sorna, que nunca se sabe quien lee esto). Yo creo que acabaremos con las estatinas en la leche.

    Saludos

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    1. Hola, Antonio:
      Llevas toda la razón. El SEARCH está dando que hablar por muchos motivos, entre otros los que tú anotas (el estudio acaba atizándole a la guía del NICE, que aparece como referencia bibliográfica y por eso la he citado expresamente en el comentario). El problema del post de hoy era meter los dos estudios en un espacio razonable. Podría haber hecho dos entradas, pero están tan relacionados que hubiera quedado peor que raro. Así que nada, he dejado varios temas abiertos a sabiendas que los lectores más avispados, rápidamente iban a dar con ellos.
      En cuanto a lo del meta-análisis eso es lo que dicen ellos. La realidad luego es otra: por mucho que nos empeñemos (los pacientes están muy seleccionados y el seguimiento es estrecho) la cifra mágica de los 70 mg/dL es difícilmente alcanzable. Por lo tanto, seguiremos palmando cuando nos toque. Y no hemos dicho nada del resto de tratamientos en este tipo de pacientes (sin olvidarnos de los no farmacológicos), la adherencia al tratamiento y mil matices más que nos hemos dejado en el tintero.
      Muchas gracias por tu comentario, porque me ha permitido apuntar algunos de ellos…
      Un saludo.
      CARLOS

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