(JAMA) Variables de resultado combinadas: un arma de doble filo

The Journal of the American Medical Association ha publicado un interesante artículo titulado Composite End Points in Randomized Trials. There is no free lunch (JAMA 2010;303(3): 267-8) que trata el espinoso asunto de las variables de resultado combinadas, tan frecuentemente utilizadas en los ensayos clínicos sobre problemas de salud de índole cardiovascular y que no en pocas ocasiones constituyen un verdadero quebradero de cabeza  a la hora de interpretar los resultados. A este asunto, dedicamos hoy nuestro post, con la sana intención de descubrir las pautas metodológicas que nos pueden ayudar a distinguir lo esencial de lo irrelevante. Veremos si salimos airosos del envite.

Las variables combinadas engloban, en un único estimador, el número de pacientes que presentan al menos uno de los eventos de los componentes que las constituyen. Y constituyen un recurso metodológico cuyo uso se ha extendido en los últimos años por tres  razones:

1.- Disminuyen el tamaño muestral: Si aumentamos la proporción de pacientes que sufrirán al menos uno de los eventos incluidos en la variable combinada, disminuiremos el tamaño muestral necesario para estimar el efecto del tratamiento y con ello, los costes. Una ventaja importante en los tiempos que corren, aunque el precio a pagar a cambio de obtener unos resultados más precisos, es aumentar la dificultad de su interpretación.

2.- Permiten valorar el efecto neto de una intervención: Si la intervención cuyo efecto queremos determinar conlleva un riesgo clínicamente relevante (es decir, un problema de seguridad asociado), el uso de variables de resultado combinadas constituye una estrategia sencilla, integrando variables de eficacia y seguridad, para determinar su efecto neto. Así, si la intervención reduce de forma estadísticamente significativa el porcentaje de eventos en la variable combinada, concluiremos que es, en general, más beneficiosa que el comparador utilizado.

3.- Evitan el sesgo por riesgos competitivos: Este sesgo tiene lugar en situaciones en las que al producirse un evento, disminuye la probabilidad de que se produzca otro de interés. Por ejemplo: imaginemos un fármaco destinado a prevenir los IAM no mortales. E imaginemos que, debido a una reacción adversa, dicho fármaco provoca muertes en el grupo tratamiento. Obviamente, los pacientes fallecidos por una RAM, no están disponibles para sufrir un IAM. Por tanto, al analizar los resultados podríamos sacar la falsa conclusión de que el fármaco es eficaz en la prevención de los IAM, cuando en realidad está matando a los pacientes. En este burdo ejemplo, el IAM no mortal y la mortalidad son dos eventos competitivos y la forma de evitar el sesgo descrito sería incluirlos a ambos en una variable combinada.

Como vemos, este recurso metodológico es de gran utilidad en algunas ocasiones. Pero, al interpretar los resultados ¿cómo podemos distinguir cuándo se ha hecho un uso razonable de este tipo de variables  y cuándo son un ardid para colarnos unas conclusiones que sobreestimen las posibilidades del tratamiento ensayado? Actualmente, gracias a autores como Ignacio Ferreira-González, cardiólogo del Valle de Hebrón y Víctor Montori podemos, mediante tres sencillas preguntas, distinguir los estudios en los que la interpretación de los resultados será fácil de aquéllos en los que resultará compleja (por no decir imposible):

A.- ¿Son los componentes de la variable combinada de una importancia similar? Para responder a esta pregunta, pongámonos en la piel de nuestros pacientes: ¿daríamos la misma importancia a todas las variables de resultado que constituyen la variable combinada? De forma intuitiva, podemos pensar que un IAM y un ACV son eventos de similar relevancia. Y que la aparición de nuevos casos de DM y la muerte, no. Para ayudarnos a responder a esta peliaguda pregunta, la MBE viene en nuestra ayuda: en el estudio titulado Problems with use of composite end points in cardiovascular trials: systematic review of randomised controlled trials las variables de resultado se clasificaron en 5 categorías en función de su importancia, lo que facilita enormemente dar una respuesta razonable a esta cuestión.

B.- ¿Es similar la frecuencia de los eventos que constituyen la variable combinada? En la mayoría de los estudios, los pacientes experimentarán con más frecuencia los eventos menos graves. Por tanto, la estimación del efecto del tratamiento puede atribuirse fundamentalmente a las variables menos relevantes. Además, hay que tener en cuenta que en los componentes de la variable combinada con una frecuencia elevada, la precisión de la estimación de la eficacia será también alta, mientras que en los que la frecuencia sea baja, la incertidumbre sobre dicho estimador será mucho mayor. En conscecuencia, la interpretación del efecto observado será mucho más compleja. Para responder a esta pregunta, habremos de fijarnos en la tabla que contiene los resultados del estudio. Por ejemplo, en el estudio DREAM la frecuencia de la variable “muerte” fue del 1,3% y la de la variable “nuevos casos de diabetes” del 25%. Con este grado de heterogeneidad hay que ser muy prudentes a la hora de interpretar los resultados.

C.- ¿Es similar el efecto del tratamiento? Frecuentemente vemos que en los ensayos clínicos aparecen desgranadas las variables que constituyen la variable combinada en forma de variables de resultado secundarias. Esto proporciona una técnica cualitativa para realizar juicios clínicos, pero puede lograr que el sufrido lector acabe aún más confundido, al ver cómo las variables que componen la combinada tienen amplios intervalos de confianza, cuya anchura es además variable e incluso van en direcciones opuestas. El grado de variabilidad, en caso de ser importante, indicará que puede haber diferencias importantes entre los efectos sobre los distintos componentes, lo que cuestionará su evaluación conjunta y, en cualquier caso, hará difícil su interpretación. Además, podemos vernos atrapados en la vieja añagaza del bait and switch o falso reclamo, que nos hará centrarnos en los resultados de uno de los componentes de la variable combinada cuya importancia clínica es cuestionable, en vez de considerar la relevancia de los resultados en su conjunto.

Como colofón a todo lo anterior, las variables de resultado combinadas son potencialmente problemáticas en lo que a su interpretación se refiere. El mayor riesgo asociado a su utilización es que favorecen la magnificación del beneficio real de una intervención, al expresar el resultado de la intervención en términos, aparentemente plausibles, de mayor beneficio clínico. Por ello hemos de ser especialmente cautos a la hora de interpretar los ensayos clínicos cuyos resultados contengan este tipo de variables. En este contexto, la MBE nos proporciona una vez más herramientas para orientar la toma de decisiones: en este caso determinar la relevancia e implicaciones para la práctica clínica de los resultados de un determinado estudio. Obviamente, no estamos ante un check-list que nos dé una respuesta fácil a la cuestión planteada. Pero estas tres sencillas preguntas nos dan la clave para hacer una interpretación de los resultados de muchos estudios de una forma más razonada y razonable, siempre desde la perspectiva de nuestros pacientes.

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